中国医学科学院 北京协和医院心内科 严晓伟

2023年在国内外血脂领域依然是精彩纷呈。其中，最令人瞩目的是3月ACC年会发布CLEAR Outcomes研究。这项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。入选不能耐受他汀的心血管高危患者，随机分组接受ATP柠檬酸裂解酶抑制剂贝哌地酸或安慰剂治疗。主要终点为联合主要不良心血管事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或冠状动脉血运重建）。共入选13 970名受试者（贝哌地酸组6992名，安慰剂组6978名），中位随访40.6个月。治疗6个月后贝哌地酸组较安慰剂组血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低29.2 mg/dl、高敏C反应蛋白（hsCRP）水平降低21.6%。贝哌地酸组主要终点事件发生率较安慰剂组降低13%（OR 95%CI：0.79~0.96；P=0.004），心血管死亡、非致命性卒中或非致命性心肌梗死联合终点降低15%（OR 95%CI：0.76~0.96；P=0.006）、致命或非致命性心肌梗死降低23%（OR 95%CI：0.66~0.91；P=0.002），冠状动脉血运重建降低19%（OR 95%CI：0.72~0.92；P=0.001）。但贝哌地酸治疗对心血管死亡和全因死亡无显著影响。

在11月AHA年会上，进一步分析了CLEAR Outcomes研究中贝哌地酸降低hsCRP和LDL-C的作用与心血管获益的关系。经与PROMINENT、REDUCE-IT和STRENGTH试验中31 245名接受他汀治疗的患者数据进行比较，显示hsCRP作为反映残余炎症风险的指标，较LDL-C具有更强的预测未来心血管事件和死亡风险的价值，且独立于LDL-C水平的高低。提示，仅针对LDL-C的治疗并不能完全降低ASCVD事件的风险。这些分析凸显了贝哌地酸对炎症途径的影响在减少心血管事件方面的作用，值得在更广泛的的临床和基础研究中进行验证。在未来，积极的降LDL-C联合抗炎治疗很有可能成为ASCVD患者的标准治疗，这就是CLEAR Outcomes研究的主要意义和价值所在。

2023年，欧洲动脉粥样硬化学会更新了纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）治疗和临床指导的共识，强调此病的遗传复杂性，提出旨在提高全球范围HoFH治疗同质性的具体建议，更新了HoFH临床和遗传学的诊断标准。声明提供。对HoFH早期诊断、优化护理和提高心血管健康的最新指导。强调应优先关注表型特征而非基因型，并提供了解读遗传检测结果、进行家庭规划和怀孕的最新证据和指导。治疗决策应基于LDL-C水平，以药物干预和脂蛋白分离（lipoprotein apheresis）治疗为基础，新增的有效治疗药物包括PCSK9抑制剂、依维苏单抗（Evinacumab，一种全人源的抑制血管生成素样蛋白3的单克隆抗体）和洛美他派（Lomitapide，一种微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂）有助于LDL-C达标或减少对脂蛋白分离的需求。为了进一步提高全球对HoFH的同质管理，共识推荐以全方位推进模式，创建国家筛查计划，加强教育提高意识，包括教育所有利益相关者、培训和提升医务人员技能、创建多学科团队、促进参与式医学、建立学术服务伙伴关系，促进有效检测和资助先进疗法、提供足够的健康服务资金，旨在改善并持续为HoFH患者提供最佳治疗和护理。共识还强调使用与患者临床结局相关的注册数据以指导健康政策。

今年10月，美国Circulation杂志发表了一项3期开放标签研究，在14名5～11岁的HoFH儿童，在接受基线优化的降脂治疗后LDL-C 平均水平6.8±2.4 mmol/L的患儿，每4周静脉注射依维苏单抗15 mg/kg。LDL-C迅速且持久下降，治疗第1周即下降36%，至第24周降低48.3%；ApoB降低41.3% 、非高密度脂蛋白胆固醇降低48.9%。治疗期间有2名（14.3%）患儿的不良事件与药物有关（恶心和腹痛）。研究证实了依维苏单抗治疗HoFH儿童的有效性和安全性。此外，在6名平均年龄8.8岁的HoFH患儿，药动学研究证实了依维苏单抗每4周给药一次的合理性，单剂量给药8周后LDL-C降低41.6%。这项研究的意义在于依维苏单抗作为美国FDA批准的HoFH治疗药物，提供在HoFH患儿应用的有效性和安全性证据。

今年12月澳大利亚和新西兰的联合团队发表了肝移植治疗HoFH的长期随访结果。对9名HoFH接受肝移植患者平均随访14年（4~27年）。治疗前基线LDL-C为23 ± 4.1 mmol/L。治疗后（他汀、依折麦布和脂蛋白分离）、肝移植前的平均LDL-C为11 ± 5.7 mmol/L。肝移植后患者平均LDL-C降至2.6 ± 0.9 mmol/L（P=0.004），其中3名患者继续服用他汀治疗，所有9名患者终止脂蛋白分离治疗。1名患者在肝移植后三年死于急性心肌梗死。2名患者在肝移植十年以后接受主动脉瓣置换手术，其余6名患者在随访8~21年后无症状。没有出现与免疫抑制有关的重大不良事件。研究首次证实在药物治疗结合脂蛋白分离无效或不可行的严重HoFH患者，肝移植的长期有效性和安全性。

对降低甘油三酯新药的开发依然受到广泛关注。沃兰奈生（Volanesorsen）是一种针对肝脏apoC-III mRNA的反义寡核苷酸，通过抑制肝脏apoC-III表达，提高水解甘油三酯的脂蛋白脂酶活性，并促进肝细胞对富含甘油三酯脂蛋白残粒的摄取，从而显著降低家族性高乳糜微粒综合征（FCS）患者血浆甘油三酯水平。一项3期开放标签的临床研究在APPROACH和COMPASS研究中接受过沃兰奈生或安慰剂治疗的FCS患者，以及之前未接受沃兰奈生治疗的三组患者（n=68），观察了沃兰奈生延长治疗至52周的有效性和安全性。沃兰奈生从初始治疗到第3、6、12和24个月，空腹血浆甘油三酯平均下降：在APPROACH患者分别为48%、55%、50%和50%；在COMPASS患者分别为65%、43%、42%和66%；在以往未接受沃兰奈生治疗的患者分别为60%、51%、47%和46%。常见不良事件是注射部位反应和血小板计数减少（9%）。本研究首次证实了沃兰奈生在FCS患者长期治疗的有效性和安全性，为该药的进一步研发提供依据。

然而，在急性胰腺炎史的严重高甘油三酯患者的依维苏单抗2期试验（NCT04863014）在2023年被赞助商中止。原因是患者招募困难、试验进展缓慢。患者畏惧该药的静脉给药方式是其主要原因之一，赞助商考虑到在未来的临床应用中严重高甘油三酯血症患者对药物的接受程度，决定终止对这依维苏单抗治疗该适应症的临床开发。

今年9月，JAMA Cardiology发表了一项由20个国家、82家中心参与、针对杂合子FH或非FH的难治性高胆固醇血症（PCSK9抑制剂+最大耐受剂量他汀LDL-C仍不能达标）患者的2期临床研究，探索依维苏单抗治疗该类患者的给药方式和剂量。研究过程由24周的双盲试验期（静脉给药）+48周的开放治疗期+24周的用药后随访阶段组成。依维苏单抗15 mg/kg每4周一次静脉注射，从基线至第72周LDL-C平均降低45.5%，且受试者普遍耐受良好。本研究的意义在于，在接受最强联合降胆固醇治疗、LDL-C仍不能达标的难治性高胆固醇血症患者，初步证实了依维苏单抗长期治疗降LDL-C的有效性和安全性，为该药在治疗难治性高胆固醇血症的进一步临床研发提供重要依据。

在国内血脂领域，今年3月发布了《中国血脂管理指南2023》，该指南是在我国ASCVD 疾病负担不断上升、近年来国际国内血脂领域的研究取得突破性进展的背景下，对《中国成人血脂异常防治指南2016》的更新。修订专家委员会考虑到所谓“正常”的LDL-C 水平并不适用于不同危险程度的心血管疾病患者，故决定将“中国血脂异常防治指南”修改为“中国血脂管理指南”。新指南仍推荐LDL-C 作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定LDL-C的治疗目标值。仍推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀作为起始，必要时联用胆固醇吸收抑制剂或和PCSK9抑制剂的达标策略，提出了更积极的LDL-C治疗目标。新指南涵盖了从儿童到老年全生命周期的血脂管理建议。新指南的发布对指导临床实践，推动我国血脂管理水平的进一步提升起到了重要作用。

此外，今年8月和6月血脂领域两个备受关注的新药- 二十碳五烯酸乙酯胶囊（唯思沛）和超长效PCSK9抑制剂英克西兰（乐可为）在国内上市，为我国ASCVD的调脂治疗提供新武器，使我国调脂药物的临床应用向国际最先进的治疗水准又迈进了一步。