泰达国际心血管病医院 郑刚
动脉粥样硬化是一种动脉壁的慢性炎症性疾病，是急性冠状动脉综合征（ACS）和缺血性卒中的病理生理基础[1]，这是导致全球死亡和残疾的主要原因[2-3]。由于血运重建技术和预防策略的最新发展，动脉粥样硬化及其并发症的临床管理有显著改善，主要是有效的降脂疗法（即他汀类药物和PCSK9抑制剂）[4]。尽管如此，在过去30年中，心血管疾病的患病率和急性事件（如心肌梗死MI）的发生率增加，死亡率很高[2]，这要求寻找新的靶点降低心血管事件的残余风险。近年研究发现抑制胆固醇合成药物（他汀类药物）、靶向白介素（IL）-1和IL-6的单克隆抗体（卡那单抗和托西珠单抗）、抗风湿药物（甲氨蝶呤）、钠葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、秋水仙碱和黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇）在消退动脉粥样硬化斑块和改变冠心病病程方面显示出有希望的结果。
01、IL-1抑制剂
卡那单抗（Canakinumab）是一种单克隆抗体，抑制IL-1β信号传导，用于自身免疫性疾病。CANTOS试验表明，在有MI的患者中，卡那单抗可显著减少主要心血管不良事件（MACE）。MACE包括非致命性MI、非致命性卒中或心血管死亡[5]。此外，接受卡那单抗治疗的患者与心力衰竭（HF）相关的住院率和死亡率较低[6]。然而，卡那单抗的治疗费用昂贵，并且增加外周和全身感染的风险。此外，阿那白滞素（anakinra）是IL-1α和IL-1β的抑制剂。阿那白滞素有效抑制IL-1α和IL-1β信号级联，分别降低C反应蛋白（CRP）和MACE的产生和发生率[7]。
02、IL-6抑制剂
最近一项队列研究表明，大多数HF患者的血浆IL-6水平升高[8]。托奇利珠单抗（tocilizumab）是一种与膜结合的可溶性IL-6受体（IL-6R）结合的单克隆抗体。阻碍IL-6R的激活会降低CRP水平以及许多炎性介质[9]。托奇利珠单抗已被批准用于治疗类风湿性关节炎[10]。托奇利珠单抗改善内皮功能，减少氧化应激，并减弱单核细胞的凝血酶原和炎症特性[11]。
一项双盲、安慰剂对照试验评估了单剂量托西珠单抗对计划进行冠状动脉造影的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的影响。托奇利珠单抗对IL-6的短期抑制导致炎症反应减少，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）相关肌钙蛋白释放显著减少，具有良好的安全性[12]。最近一项研究评估了托奇利珠单抗对急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）心肌挽救的影响。托奇利珠单抗组的心肌挽救指数高于安慰剂组，微血管阻塞范围较轻。然而，尽管P值接近显著阈值（0.08），但托西珠单抗组和安慰剂组的最终梗死面积（分别为心肌体积的7.2%和9.1%）没有显著差异。两个治疗组报告的不良事件发生率相似。总之，托奇利珠单抗增加急性STEMI患者的心肌挽救率[13]。
03、甲氨蝶呤（Methotrexate）
甲氨蝶呤抑制促炎细胞因子的合成，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1β和IL-6，这些细胞因子对动脉粥样硬化和免疫介导的炎症疾病发展至关重要[14]。甲氨蝶呤单药治疗方案、与依那西普（etanercept）联合治疗方案或与柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）和羟氯喹（hydroxychloroquine）联合治疗方案已显示出对类风湿性关节炎患者的高密度脂蛋白（HDL）水平的改善[15]。此外，甲氨蝶呤通过激活腺苷A2受体显示出抗动脉粥样硬化作用。腺苷受体复合物限制巨噬细胞形成泡沫细胞，并刺激胆固醇反向转运（RCT）[16]。此外，单独使用甲氨蝶呤或与TNF-α抑制剂联合使用可降低血清脂蛋白（a）[Lp(a)]和E-选择素水平[17]。
在一项重复的横断面研究中，与其他抗风湿药物相比，甲氨蝶呤可以控制动脉硬化和相关的血压升高，这表明与抗风湿药物的其他成员相比，甲氨蝶呤在抑制炎症途径方面更有效[18]。相反，最近一项随机、双盲试验确定了低剂量甲氨蝶呤在减少稳定动脉粥样硬化患者心血管事件方面的有效性。该试验在中位随访2.3年后停止。然而，研究结果表明，与安慰剂相比，甲氨蝶呤未能降低包括IL-1、IL-6和CRP在内的生物标志物水平，也没有导致更少的心血管事件。此外，与安慰剂相比，甲氨蝶呤与副作用有关，包括肝酶水平升高、白细胞计数、红细胞压积水平降低，以及非基底细胞皮肤癌的发病率更高[19]。
04、他汀类药物
有多效性抗炎症作用，与它们的降脂能力协同作用。研究表明，他汀类药物抑制抗原依赖性T细胞活化，降低炎性细胞数量，促进纤溶酶和内皮NO的产生[20]。几项试验表明，在没有重大冠状动脉事件史的患者中，他汀类药物可降低血浆高敏CRP（hs-CRP）水平[21]。因此，他汀类药物似乎有助于减少系统和血管炎症。尽管如此，如果没有额外的临床研究，降低hs-CRP所带来的任何可能的治疗优势都很难与他汀类药物的降脂效果区分开来。根据早期AVERT试验，阿托伐他汀在低风险冠状动脉疾病和心绞痛患者中分别降低了心肌缺血发生率和住院频率[22]。建议患有高血压、吸烟、糖尿病、冠心病家族史的高危患者或根据Framingham风险评分计算风险较高的个人预防性使用他汀类药物。有规律的胆固醇水平和肝功能监测通常推荐给服用他汀类药物的个人。
05、钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂
SGLT2抑制因其对糖尿病、HF和肾脏疾病的显著影响而被明确认可[23]。SGLT2抑制的多效性作用归因于多种机制，包括有效的抗炎症作用[24]。根据Theofflis等[25]研究，随机临床试验已经确定了降低射血分数减低HF（EFrHF）的有效性。对高左心室射血分数患者的影响仍在研究中。沙库巴曲缬沙坦和奈普利酮等新药可能有助于减轻HF的负担。
最近一项对30个研究进行的荟萃分析调查了SGLT2抑制剂对炎症标志物的影响，发现使用SGLT2抑制物治疗可显著降低IL-6、CRP、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平，但使用恩格列净的情况除外，后者对CRP和TNF-α的影响较小。尽管该研究注意到中度至重度异质性和可能的发表偏倚，但敏感性分析后结果保持不变。该研究得出结论，SGLT2抑制降低了动物模型中的炎症标志物，验证了SGLT2抑制剂的抗炎症机制[26]。kondo等[27]选择了对SGLT1的亲和力高于SGLT2的卡格列净（Canagliffozin）。卡格列净通过降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，增加四氢生物蝶呤的可用性，并通过SGLT1/AMPK/RAC1途径改善一氧化氮合酶的解偶联，表现出显著的抗氧化特性，从而产生抗炎症和抗凋亡作用。然而，还需要进一步的实验研究确定这类药物心血管益处背后的主要驱动力（SGLT1或SGLT2）。这一点尤其重要，因为最近一项荟萃分析表明，非选择性SGLT2抑制可能在降低HF住院和心血管死亡风险方面具有更显著获益。
06、秋水仙碱（Colchicine）
秋水仙碱是一种预防或治疗痛风的抗炎症药物。它也被用于治疗动脉粥样硬化性心脏病[28]。由于秋水仙碱具有抗炎症活性，它阻断IL-1β的产生，并下调内皮细胞中中性粒细胞粘附所必需的E-选择素的表达。此外，秋水仙碱消除了含有嘧啶受体3的核苷酸结合富含亮氨酸重复序列（NLPR3）家族内复合体的激活，抑制了级联危险信号产生的IL-1β和IL-6的释放。Huang等[29]证明，给高脂血症大鼠服用秋水仙碱可显著降低循环中CRP和脂蛋白相关磷脂酶A2的水平。此外，该治疗增加了一氧化氮的产生，表明内皮功能显著改善。在一项蛋白质组学研究中，秋水仙碱治疗的冠心病患者表现出NLRP3通路级联（IL-18和IL-6）表达显著降低，以及通过下调C–C基序趋化因子（CD）17、CD40配体而产生的适应性免疫反应。此外，秋水仙碱给药也显著降低了中位hs-CRP水平和细胞外小泡NLRP3蛋白[30]。
LoDoCo试验招募了532名稳定型冠状动脉疾病患者[31]，随访3年后，发现秋水仙碱治疗显著降低心血管死亡、非心源性栓塞性卒中、急性冠状动脉综合征（ACS）和院外心搏骤停的发生率。ACS的发病率下降72%，其中一半以上的下降归因于不稳定型心绞痛发作的减少。最近发表的LoDoCo2试验证实了这些发现，显示在接受秋水仙碱治疗的稳定型冠状动脉疾病患者中，不良心血管事件显著减少，中位随访时间为28.6个月[32]。
COLCOT试验是一项大型研究，旨在探索秋水仙碱对心血管事件二级预防的益处。这项研究包括4745名最近经历过MI或卒中的患者，他们接受低剂量秋水仙碱或安慰剂治疗。秋水仙碱治疗使主要试验终点减少23%，包括MI、卒中、复苏性心搏骤停、因心绞痛导致血运重建而紧急住院以及心血管死亡[33]。根据Bouabdallaoui等[34]研究，在MI后0~3天内早期开始使用秋水仙碱显示出最大获益，主要终点的相对风险降低48%。这些发现有力地支持了MI后在医院内开始使用秋水仙碱。
07、黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂
别嘌呤醇和氧嘌呤醇充当黄嘌呤氧化酶的竞争底物，黄嘌呤氧化酶负责将次黄嘌呤转化为黄嘌呤和将黄嘌呤转化成尿酸[35]。XO抑制剂显著降低尿酸生成和氧化应激，降低内皮功能障碍和导致动脉粥样硬化和心血管疾病进展的炎症的风险[36]。别嘌呤醇已被证明具有三种关键作用，可提供显著的心血管获益。首先，它降低了血液中的尿酸水平，这具有促炎症作用[37]。其次，它抑制活性氧的产生，从而促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块的不稳定性[38]。最后，它有可能限制动脉粥样硬化，预防急性缺血性事件，并防止缺血再灌注损伤[39]。COURAGE试验研究小组对稳定型冠心病患者进行了一项研究，发现尽管接受了最佳的药物治疗和血运重建，患者仍会出现残余症状和生活质量受损。因此，强烈建议将别嘌醇等药物视为心绞痛治疗的辅助治疗药物，因为它们能够通过减少自由基和尿酸形成来改善内皮功能障碍[40]。
对既往没有服用别嘌呤醇病史的冠心病患者进行一项研究[41]。该研究测量了他们对乙酰胆碱的冠状血管收缩反应，以及别嘌呤醇代谢产物氧嘌呤醇给药后冠状动脉血流的变化。在冠状动脉内皮功能保留的患者中，氧嘌呤醇不影响乙酰胆碱依赖性变化。然而，在内皮功能障碍患者中，给予氧嘌呤醇可显著改善动脉最小管腔直径和冠状动脉血流。该研究得出结论，黄嘌呤氧化酶衍生的自由基削弱了冠状动脉一氧化氮的有效性。抑制氧嘌呤醇可改善冠心病患者的冠状血管内皮功能障碍。一项针对60名稳定型心绞痛患者的类似小规模研究表明，四硝酸季戊四醇（erinit）和别嘌醇的联合治疗明显比单独使用四硝酸季戊四醇更有效。联合治疗使血清和日常尿液中的尿酸水平显著降低。此外，它导致脂质过氧化抗氧化系统的活性降低，并显著改善中枢血液动力学[42]。
一项随机、安慰剂对照的交叉试验评估了别嘌醇在增加65名患有冠状动脉疾病、运动耐受性测试呈阳性和稳定型慢性心绞痛患者的运动能力方面的应用。别嘌呤醇治疗显著降低尿酸水平，增加ST段压低的时间、总运动时间和心绞痛的时间，其结果与目前许多抗心绞痛药物相似。该研究得出结论，别嘌呤醇是一种安全、耐受性好、价格低廉的心绞痛患者抗缺血性药物。研究人员假设内源性黄嘌呤氧化酶活性导致运动诱导的心肌缺血[43]。总之，别嘌醇可以促进ATP的产生，增加运动能力，包括峰值努力，同时保持心肌的氧气供应。它还可以改善内皮功能，减少冠状动脉血管收缩[44]。一项对80名冠心病患者进行的最新研究得出结论，别嘌呤醇治疗显著改善冠心病患者的内皮依赖性血管舒张，消除氧化应激。
小结
炎症是冠心病和动脉粥样硬化的其他影响的重要因素。虽然人们早就知道高血压和高胆固醇水平等传统风险因素会导致这种疾病，但越来越多的证据表明，炎症也是冠心病发病机制的关键因素。卡那单抗和托西珠单抗单药治疗或与他汀类药物联合治疗已显示出在减轻全身炎症、斑块破裂和氧化应激方面有希望的结果，同时改善内皮功能，降低高危冠心病和心绞痛患者的缺血性发作和住院频率。对该领域的持续研究可以潜在地改善冠心病患者的风险预测，开发有针对性的抗炎症疗法，并提高其临床疗效。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
参考文献
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