编者按：以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民的第一大致死病因，然而在标准他汀类药物治疗后患者仍存在较高的ASCVD风险，即心血管剩余风险。2023年11月4日，中华医学会第二十五次全国心血管年会（CSC 2023）期间，国内心血管领域大咖围绕ASCVD药物治疗新进展，尤其是二十碳五烯酸乙酯（唯思沛®）用于心血管剩余风险管理，展开了精彩的专题讨论。
广东省人民医院陈纪言教授和南京大学医学院附属鼓楼医院徐标教授担任会议主席，上海交通大学医学院附属胸科医院何奔教授、中国医学科学院阜外医院李建军教授、北京大学第一医院李建平教授和中国医学科学院阜外医院郭远林教授应邀进行主题报告，西安交通大学第一附属医院郭宁教授、陕西省人民医院寿锡凌教授和山东大学齐鲁医院卜培莉教授参与了热点问题讨论。
大会主席陈纪言教授在开场致辞中表示，近年来降脂治疗领域取得了很多的进展，特别是二十碳五烯酸乙酯（IPE）新药，国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照3b期研究（REDUCE-IT研究）证实其有非常优越的降心血管事件风险获益，是非常重大的进展。“今天我们邀请到心血管领域四位专家进行相关讲座，一起学习和探讨，以使IPE惠及更多患者。”
主题报告
01、后他汀时代，心血管剩余风险管理需要新策略
何奔教授在报告中指出，长期以来，血脂管理一直以他汀为代表的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低药物治疗为主，然而ASCVD患者接受标准的降LDL-C治疗后，较安慰剂的心血管事件发生率有所降低，心血管事件发生风险仍随时间呈现上升趋势，这说明他汀治疗后仍存在较高的心血管剩余风险，需要引起重视。
近年来，国内外权威指南也均强调关注ASCVD风险评估，重视心血管剩余风险管理[1-4]。目前临床上也越来越关注ASCVD剩余风险管理。那么是谁引起了剩余风险呢？在针对ASCVD血脂干预靶点的研究中，人们逐渐发现甘油三酯（TG）升高与ASCVD密切相关，TG水平可反映TRL-C水平，而TRL及残粒水平升高可导致ASCVD事件的发生，中国人群系列研究亦证实TRL-C水平升高显著增加ASCVD患者心血管事件发生风险[5-8]。
目前临床上降TG的治疗药物仅IPE（唯思沛®）具有明确的心血管获益。心血管领域血脂管理的里程碑研究——REDUCE-IT研究，显示在他汀等标准治疗基础上，原研IPE（唯思沛®）可显著降低5P-MACE事件风险25%；对于不同亚组的心血管事件人群，IPE带来一致且更高获益，特别是近期（1年内）发生急性冠状动脉综合征（ACS）的患者，IPE组可显著降低37%的主要终点事件，NNT仅为11，是获益最大的患者人群（图1）。
图1. IPE显著降低近期发生ACS患者的心血管事件风险
鉴于高甘油三酯血症（HTG）与心肌梗死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中、全因死亡密切相关，何奔教授认为未来应加强HTG综合风险优化管理，全面降低患者ASCVD风险，显著减少HTG相关疾病发生和死亡风险（图2）。
图2.HTG人群的TG管理策略[9-14]
02、Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用解读
李建军教授首先对中国人群心血管疾病发病现状与剩余风险进行了解析，他表示HTG是国人常见的血脂异常类型，且近年来人群中TG水平和HTG患病率呈逐年升高趋势。而TG和TRL-C水平升高与心血管病发生及主要事件风险存在独立正相关关系（因果关联），可能是ASCVD剩余风险的原因之一。因此，他也强调需要对我国TG管理进行优化，尤其是借助高纯度二十碳五烯酸（EPA）。
随后，李建军教授重点解读了《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识》和《中国血脂管理指南（2023年）》中对于TG管理的建议。共识指出：目前证据仅支持高纯度和高剂量的EPA治疗可以为ASCVD患者带来心血管获益，ASCVD高危/极高危患者，在接受严格生活方式干预及他汀类药物治疗基础上，如TG仍大于1.5 mmol/L（135 mg/dl），建议使用大剂量IPE（4 g/d）进一步降低心血管风险（图3）[15]。
IPE具有降低TG、抗栓和抗炎等多方面益处。虽然Omega-3脂肪酸不论是EPA和（或）DHA制剂均具有肯定的降低TG及TRL-C作用，但只有IPE可以降低心血管事件。国内外主要指南共识推荐大剂量IPE用于ASCVD的防治。
总体而言，基于REDUCE-IT研究的强力循证结果，IPE已获得全球超50部指南、共识和科学声明一致推荐，并被多部中国最新指南和共识推荐[9-11]，用于TG管理，以进一步降低心血管事件。
图3. 中国专家共识推荐意见[15]
03、EPA水平是心血管获益的关键
李建平教授首先揭露了降脂并非REDUCE-IT心血管获益的主要因素。他表示，REDUCE-IT研究中TG下降幅度不能完全解释心血管获益：随访1年时，IPE组TG较基线变化的中位值，经安慰剂校正后显著降低19.7%（P<0.001），然后在研究期间TG平均降低了0.45 mmol/L（40 mg/dl）属于中度降低，基于这一降幅对于心血管获益的预期远不及实际的研究结果（主要终点事件25%的心血管获益）。此外，EPA降低高危患者的心血管风险不受基线TG水平的影响。
前瞻性研究表明，EPA水平升高与心血管不良事件风险降低相关。三项CVOT研究（REDUCE-IT、JELIS、RESPECT-EPA）显示，EPA达到并维持一定阈值水平是心血管获益的关键（图4）[16-20]。此外，15项荟萃分析也显示，非致死性MI的风险降低与EPA呈剂量依赖性，EPA更高剂量带来更多保护[21]。
图4. EPA达到并维持一定阈值水平是心血管获益的关键[16-20]
《中国血脂管理指南（2023年）》因此积极推荐IPE：在他汀类药物基础上联合高纯度IPE（EPA≥96%）可显著降低ASCVD 风险（II a，B）。2023年中国《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》则指出：尽管临床上可选用贝特类药物、处方级ω-3 脂肪酸和烟酸类药物等来治疗HTG，但除REDUCE-IT 研究（原研 IPE 4g/d ）外，目前尚缺乏降TG 药物改善心血管预后的直接研究证据。
图5. 《中国血脂管理指南（2023年）》积极推荐IPE
04、IPE降低ASCVD风险具有多重作用机制
IPE具有抗炎、抗栓、降TG等多重作用，直击ASCVD剩余风险的三大核心策略。郭远林教授在会上进一步详细阐述了IPE降低ASCVD风险的三大内在机制：
机制1：不一样的降甘油三酯（TG）机制。一方面，从上游途径减少肝脏VLDL颗粒分泌，降低ApoB；另一方面可以进入血浆，促进TG水解，使TG代谢进入良性循环。这一减少致动脉粥样硬化颗粒机制在REDUCE-IT研究中有所体现：IPE vs. 安慰剂，非HDL-C降低12.5%、ApoB降低9.7%，差异均有统计学意义。
机制2：EPA竞争性抑制花生四烯酸（AA）代谢，从而提高机体抗炎能力。改变血浆EPA/AA比值可能使代谢状态从促炎和促凝集转变为抗炎和抗凝集。当EPA纯度足够高时，血浆中高浓度EPA可以与AA竞争环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）进行代谢，从而产生抗炎介质和抗血小板聚集介质。这一抗炎机制在REDUCE-IT研究中也得到了体现：IPE vs. 自身基线，显著降低hs-CRP 21.8%；IPE vs. 安慰剂，ApoB降低的同时显著降低hs-CRP 22.5%。
机制3：EPA竞争性抑制AA代谢，从而降低血小板聚集活性。同样，EPA的抗栓机制在JELIS研究中得到了体现：治疗组EPA/AA＞1，血栓事件降低19%；在REDUCE-IT研究中亦获得了充分体现：缺血事件大幅降低。
图6. EPA的三大主要机制
热点讨论
郭宁教授：既然TG可作为降低ASCVD剩余风险的靶点，那么为什么并非所有降TG药物均能获得临床研究证实呢？推荐临床医生将IPE用于哪些人群？
李建军教授：首先，TG靶点本身比较复杂、变异度较大，代谢等机制仍带阐明；其次，现有TG手段有限，目前仅IPE获得减少心血管事件的阳性结果，而且据REDUCE-IT研究，IPE获益并不依赖于TG水平的变化，其多效性值得探索；再者，ASCVD是多因性疾病，LDL-C不是完美指标，未来需要考虑结合多重因素进行管理以获得更好效果。
指南修订过程中，本着实事求是的精神，基于证据，仅给予IPE高级别推荐（2a类推荐）用于减少心血管事件。从循证医学证据角度，ASCVD高危和极高危人群是临床IPE适用的重点人群，此外ASCVD合并肥胖、糖尿病、代谢综合征等人群也建议使用IPE来降低CVD风险。
整体而言，TG靶点还有很多探索空间，需要我们做更多的努力。从目前研究看，唯有IPE得出阳性结果，EPA降低心血管事件有望在近几年取得进一步研究证实，IPE获得A级证据并被指南作为一类推荐指日可待。
郭宁教授：随着针对不同靶点的降血脂药物越来越多，您认为未来对于ASCVD一级和二级预防，是继续传统的他汀类药物主导治疗，还是会走更精准化或者个体化的血脂治疗方案？
徐标教授：动脉粥样硬化的发病是多靶点多因素作用的结果，前二十年我们主要在关注LDL-C，但其降低后患者仍有ASCVD风险，这从侧面证明了以往强调的“没有LDL-C就没有ASCVD”是不妥当的。
未来还是需要多靶点干预，结合精准医学，进行ASCVD一体化管理，例如LDL-C发挥主要作用的患者，他汀类药物治疗为主；合并糖尿病患者，关注高密度脂蛋白胆固醇（HDL- C）、甘油三酯、炎症和氧化应激，如此才能将心血管事件的总体发病率降下来。
郭宁教授：IPE带来如此大临床获益的作用机制有哪些，其获益的关键是什么？临床上哪些类型是IPE的优选人群？
寿锡凌教授：IPE通过多重机制发挥降心血管事件的作用。在控制TG方面，通过促进线粒体的β脂肪酸的氧化来直接减少TG合成，同时又通过提高外周组织细胞的脂酶活性来增加TG水解。不仅仅是降低TG，IPE带来了更为全面的心血管保护，例如抗氧化作用、使细胞膜的稳定性更好、抗炎作用、改善代谢状态、抗栓作用、逆转斑块等。
IPE获益的关键来自于EPA，唯思沛®的EPA含量≥96%，且不含DHA，有效保障了临床治疗效果。这明显优于既往很多含DHA的混合鱼油，这部分鱼油治疗很难达到IPE对于动脉粥样斑块的逆转效果，甚至还会因为含DHA导致出现LDL-C升高。IPE用于降低CVD风险已经获得了有利的循证医学证据，相信其会带来给临床CVD控制带来很大的帮助。
郭宁教授：IPE（唯思沛®）是FDA迄今唯一批准的可降低ASCVD事件的新型降TG药物，目前原研IPE已在中国获批上市。您认为，IPE将给患者、医生和社会，包括医保带来了哪些重要的影响？
卜培莉教授：IPE在当前治疗基础上可以进一步降低主要复合终点（5p-MACE）达到25%，这是非常突出的疗效。目前仅IPE具有降心血管事件风险获益循证医学证据，并非所有鱼油产品均可用，选择时应注意甄别，这将改变临床医生和患者的现有认知。
IPE对于一级预防和二级预防均有效，为临床全面管理ASCVD提供了重要手段，这对于目前国家提倡的疾病全流程管理策略实施非常有帮助，增加了临床治疗的宽度长度和深度，能够为患者带来更多获益。
关于医保费用，虽然可能短时间内有所增加，但考虑到IPE可以大幅减少心血管事件，ASCVD的经济学和社会学负担会因此显著降低。总体而言，IPE（唯思沛®）为我国全民心血管防控事业提供了更有力的一个武器，是患者的福音！
总结
大会主席徐标教授对会议进行总结，他指出，以ASCVD为主的CVD是我国城乡居民的第一大致死病因，长期以来临床一直将降LDL-C作为预防动脉粥样硬化相关心血管事件的主要手段，但是现在我们要关注LDL-C降到理想水平后仍存在的较高心血管剩余风险。
我们知道，降低TG是降低心血管剩余风险中的一个重要环节，但是长期以来苦于没有既能降TG又能降心血管事件的药物。IPE在降低TG的同时，亦能够显著减少心血管事件，其在中国的上市使临床对血脂管理和CVD防控更有信心。
关于IPE的应用，需要提醒大家的是，目前仅有高纯度大剂量的IPE能降低心血管事件发生风险，而并所有鱼油均有该作用。此外，我们需要理解到，IPE是通过多重机制发挥作用，而不仅仅是降低甘油三酯，还有抗炎、抗氧化等一系列作用，值得未来深入探索。
IPE的上市使临床调脂治疗发生了革命性的变化，其被众多国际、国内指南和共识推荐用于血脂管理。目前使用IPE（唯思沛®）全球已有超过2000万处方人次，其有效性和安全性被广泛认可。IPE在中国的上市为我国预防和减少心血管事件提供了有利的“武器”，相信其将推动中国心血管医疗行业向着更好、更快和更强的方向发展，共迎（赢）唯（未）来！
参考文献：
[1] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南(2023年)[J]. 中国循环杂志，2023，38(3):237-271
[2] Circulation. 2023 Jul 20. doi: 10.1161/CIR.0000000000001168.
[3] Endocr Pract. 2020 Oct;26(10):1196-1224.
[4] Atherosclerosis. 2021 May;325:99-109.
[5] Zeng RX， et al. J Cardiol. 2017 Aug;70(2):113-120.
[6] Cao YX， et al. Cardiovasc Diabetol. 2020 Jul 6;19(1):104.
[7] Cao YX， et al. J Lipid Res. 2020 Sep;61(9):1254-1262.
[8] Liu HH， et al. Atherosclerosis. 2021 Aug;330:29-35.
[9]. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南(2023年)[J]. 中国循环杂志，2023，38(3):237-271.
[10] 中国脑血管病临床管理指南（第二版）
[11] 高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识.中国循环杂志.2023.38(6):621-633.
[12] Br J Cardiol 2023;30(suppl 2):S19–S21.
[13] 唯思沛®说明书
[14] N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22
[15] 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会. Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识[J]. 中国循环杂志，2023，38(2):116-130. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.02.002.
[16] Am Heart J. 2003 Oct;146(4);613-20
[17] J Atheroscler Thromb. 2011;18:99–107
[18] Endpoints， Cardiovascular Death， and. Total Mortality by On-Treatment Serum EPA. Bhatt DL. ACC/WCC 2020， Chicago (virtual).
[19] Randomized Trial for Evaluating Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy – Statin and Eicosapentaenoic Acid.AHA2022.Nov 6.2022
[20] Am Heart J. 2023 Mar;2571-8
[21] Philip Sarajlic ， et al. Cardiovascular Drugs and Therapy (2021) 35:1079–1081