编者按：心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病（CVD）发展的终末阶段，患病率高、住院率高、病死率高，严重威胁患者生命。近年来，心衰治疗领域处于蓬勃发展和变革时代，对新机制、新药物的研究如火如荼，使多机制、多通路早期联合治疗的新理念得到不断巩固。为传递临床诊治经验和领域前沿进展，11月2~5日，中华医学会第二十五次全国心血管年会（CSC2023）期间专门设置了六场心衰论坛；与此同时，另一场专题会在中国医学科学院阜外医院张健教授和武汉大学人民医院江洪教授的联袂主持下，天津医科大学第二医院李广平教授、广东省人民医院黎励文教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院袁璟教授、西安交通大学第一附属医院白玲教授围绕心衰领域涌现的新理念、新治疗及新进展进行了学术分享。
慢性心衰治疗新理念：早期多通路联合治疗，更好改善患者预后
中国心衰患者基数大、预后不理想，治疗需求高。调查显示，≥25岁心衰患者约1210万例[1]，1年内再住院率达69%[2]，40.5%住院≥3次[1]，住院年平均费用29 746元[1]。心衰是一种渐进性疾病，病情呈不可逆的断崖式进展[3]。研究发现，NYHA Ⅱ/Ⅲ级患者预后优于NYHA Ⅳ级患者（图1）[4]；而晚期心衰患者死亡/心衰住院风险高，很难从现有治疗获益[5，6]。因此，心衰一旦确诊，应尽早治疗，以改善患者预后，延长生命。近年来，国内外多部权威指南[7，8]也一致推荐心衰应尽早治疗。
图1. 尽早治疗，更多获益：NYHA Ⅱ/Ⅲ级患者预后优于NYHA Ⅳ级患者
关于心衰药物治疗最佳策略，指南早期提倡逐步滴定，目前推崇多药起始联合。逐步滴定疗法常导致治疗延迟[9]，新诊断心衰患者若延迟指南指导的药物治疗（GDMT），死亡率明显增加[10]。2021 ESC-HFA心衰患者个体化用药共识[11]指出，与传统强制滴定相比，根据患者情况个体化调整GDMT，能够提供更好、更全面的治疗。多项研究证实，心衰患者联用不同机制通路的药物越多，患者预后越佳[12]。心衰患者出院前使用可改善预后的药物，是早期多机制联合治疗的重要时机。
然而，现有药物因安全性和耐受性导致的延迟治疗或剂量下调会降低患者获益，真实世界中早期多机制联合治疗面临诸多挑战[13]，亟需新的干预手段进一步优化心衰治疗。干预细胞信号通路机制障碍是治疗心衰的新突破（图2）[14]。可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂维立西呱能够修复NO-sGC-cGMP细胞信号通路的机制障碍，给心衰治疗带来了全新选择，并经真实世界研究[15]验证可显著增加左室射血分数（LVEF）和左室舒张末期内径，并逆转心室重构，有助于更好地改善患者预后。
图2. 干预细胞信号通路机制障碍是治疗心衰的新突破
从机制到循证：维立西呱开启心衰治疗新时代
心室重构是心衰发生发展的核心病理改变之一[16]，神经-激素机制过度激活、代谢-炎症机制紊乱和细胞-信号通路障碍均参与其中[14]。生理情况下，NO-sGC-cGMP通路通过下游PKG介导多种心血管保护功能，但多种病理因素使该通路受损，心血管保护作用降低及线粒体功能下降，从而导致心衰发生发展。刺激sGC活化成为修复NO-sGC-cGMP通路的关键。维立西呱则可修复NO-sGC-cGMP通路，恢复PKG介导的心血管保护。与当前其他疗法不同，维立西呱是通过修复机体自身心血管保护作用使心衰患者获益（图3）[17，18]。研究发现，维立西呱通过改善心肌微循环，减轻心肌缺血-再灌注损伤，逆转心室重构[19]；改善心肌肥厚[20]，降低死亡率[21]；可能通过调节线粒体生成功能，使心衰患者获益[22]。
图3. 维立西呱通过修复机体自身的心血管保护作用使心衰患者获益
从循证来看，SOCRATES-REDUCED研究表明，射血分数减低的心衰（HFrEF）患者使用维立西呱治疗12周可显著改善LVEF[23]。VICTORIA研究显示，在充分标准心衰治疗基础上，HFrEF患者使用维立西呱仍可显著降低心血管死亡或首次心衰住院风险（图4）[18]，与PARADIGM-HF研究[24]、DAPA-HF研究[25]中主要终点事件风险降低相当。亚组分析显示，在疾病早期阶段越早干预，维立西呱带来的获益越大[26]。维立西呱疗效还与NT-proBNP变化相关，NT-proBNP降幅越大、治疗时间越长，疗效越显著[27]。此外，维立西呱治疗获益不受基线eGFR水平影响[28]。安全性方面，维立西呱耐受性良好[28]，对血压[29]、血钾和肾功能[28]影响小，且与常用心衰/合并症用药不发生有临床意义的相互作用[30]，临床服用简便，患者依从性高[18]。
图4. 维立西呱治疗显著降低心血管死亡或首次心衰住院风险
心衰加重患者的管理和新策略
心衰加重很常见[31]，呈持续上升趋势[32]，且首次发生后再发风险更高[33]。研究发现，心衰加重与慢性心衰患者的死亡和再住院密切相关[34，35]。多种高危因素可引起心衰加重，国内外共识均强调尽早识别心衰加重且需加强管理[36-38]。现有药物治疗下，心衰加重仍反复发生，可能与多种因素有关。比如，国内外心衰指南[39-41]关于心衰加重的治疗主要是优化原有治疗方案，缺乏新的治疗措施。研究发现，心衰加重后持续存在GDMT使用不足和靶剂量达标率低[42，43]；心衰加重患者治疗依从性差，随访管理不足[44，45]。因此，心衰加重患者管理面临诸多挑战，需探索新的安全有效的治疗药物。
国内外指南[36，41，46]中的心衰管理目标一致——减少心衰加重住院，降低死亡率。2022中国心衰加重专家共识[36]首次明确心衰加重的管理策略（图5），并首次推荐维立西呱为慢性心衰加重患者的治疗选择。2023 ESC-HFA临床共识声明[37]指出，预防心衰加重发生可通过早期和快速给予GDMT实现，其中包括sGC刺激剂；对有症状且心衰加重事件后LVEF<45%的患者，还应建议使用维立西呱。在学术分享的最后，专家结合3个临床病例诊治经验，展示了终末期心衰、新发心衰以及门诊稳定性心衰患者均能从维立西呱治疗中得到明显获益。
图5. 慢性心衰加重患者的管理路径和治疗策略
从ESC指南变迁看非奈利酮在心肾保护中的临床地位
2023 ESC年会更新5部指南[47-51]，心肾共治理念整体升级。慢性肾脏疾病（CKD）是CVD的独立危险因素[52]，而CVD增加CKD进展风险[53-56]，若二者与2型糖尿病（T2D）并存，则进一步加重心血管负担[57，58]。因此，心肾共治尤为重要。盐皮质激素受体（MR）是导致心肾损害的重要靶点[59，60]。非奈利酮通过抑制MR过度活化介导的炎症和纤维化，发挥心肾保护作用。在2023 ESC指南[47]更新的CVD管理路径中，非奈利酮首次被纳入即获ⅠA级推荐，用于降低T2D合并CKD患者心肾风险，成为心肾管理新三大支柱药物之一。非奈利酮的丰富循证显示其可为临床不同T2D相关CKD患者带来心肾获益——显著降低心血管复合终点风险14%[61]，降低新发心衰风险32%[62]，降低新发房颤/房扑风险29%[63]，降低心血管死亡风险18%[61]，伴ASCVD病史[64]或左室肥厚[65]患者心血管获益可能更佳（图6）；还可显著降低肾脏复合终点风险23%，降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）32%[61]。这些循证推动指南更新，奠定了非奈利酮在T2D相关CKD患者心肾保护中的一线治疗地位。
图6. 非奈利酮为T2D相关CKD患者提供全方位、多维度的心血管保护
结语
对于心衰管理来说，早治疗、早联合、早获益。NO-sGC-cGMP细胞信号通路开启心衰治疗新方向，维立西呱作为靶向这一通路的全新机制药物，为心衰治疗带来新选择，无论在随机对照研究还是真实世界实践中，均被证实可为心衰患者带来更多获益。在当今心肾共治备受重视时代，新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮能够为T2D相关CKD患者提供全面心肾保护，基于丰富循证首次被纳入ESC指南即获ⅠA级推荐。相信在这些创新药物的助力下，心衰患者以及T2D相关CKD患者将会获得更高的生活质量和更好的预后。
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