千呼万唤始出来！时隔5年，2023中国高血压防治指南终于迎来更新，并于近日召开的2022中国高血压年会上公布了更新要点[1]。最新版指南中纳入了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNi）作为新一类常用降压药，这是全球首次将ARNi纳入国家级别的高血压指南，具有划时代意义。
ARNi在研发之初就被发现具有显著降压作用，自2010年首项高血压研究在Lancet杂志发表[2]以来，迄今已发布十几项高血压相关临床试验。ARNi在以心衰治疗新药临床应用数年之后，终又在高血压领域闪亮登场，于2021年6月在中国获批原发性高血压适应症，标志着中国高血压管理进入了一个全新时代。值此ARNi被纳入最新版中国高血压指南之际，本刊特邀福建医科大学附属第一医院谢良地教授和四川大学华西医院张新军教授就ARNi的创新机制、临床疗效、适用人群和应用前景等进行全面介绍，以期让广大临床医生更好地了解并用好这一药物。
独特创新机制：双通道、多靶点，ARNi带来降压治疗新突破
谢良地教授：中国高血压控制率低，且常合并多种心肾脑疾病，传统5大类降压药无法完全满足高血压治疗的临床需求。从机制上看，传统降压药治疗均聚焦抑制升压机制，但却忽视了增强具备生理性血压调节作用的利钠肽系统。相比之下，ARNi在抑制升压机制的同时还增强利钠肽系统，降压机制更为全面[3]（图1），在强效降压同时发挥心肾保护作用，更好地解决当前临床降压治疗的困境。在最新版中国高血压指南中，ARNi被推荐作为高血压初始和维持治疗的常用药物之一，并可用于广泛合并症人群的降压治疗。
图1. ARNi降压机制更为全面，是全新一类降压药
张新军教授：沙库巴曲缬沙坦为首个ARNi类药物，由沙库巴曲和缬沙坦以1:1摩尔比例结合构成共晶结构，其在药理学上具有双通道机制，通过沙库巴曲代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶（NEP）对利钠肽的降解，发挥利尿、利钠和扩血管、抗交感神经的效应，同时通过缬沙坦抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性，进而实现强效降压和心肾保护作用[4]。
强效降压：ARNi降压幅度高达16.8 mmHg，且24h平稳控压尤其夜间血压
谢良地教授：ARNi拥有丰富的临床降压疗效研究数据，其中包括4项中国研究证实ARNi强效降压。葛均波院士等人纳入64项RCT研究的网状meta分析表明，ARNi 200 mg强效降压达16.8 mmHg，降低收缩压（SBP）疗效优于5大类降压药（图2）[5]；孙宁玲教授等人纳入39项RCT研究的网状meta分析同样显示，ARNi 200 mg强效降压达16.2 mmHg，降低诊室SBP疗效优于ARB[6]；霍勇教授牵头的中国注册研究发现，治疗8周后，与奥美沙坦相比，ARNi 200 mg或400 mg均可显著降低平均坐位血压[7]；王继光教授等人的研究显示，ARNi+CCB联合治疗比CCB单药进一步降低24h动态SBP达13.1 mmHg，显著提高平均坐位SBP达标率至72%[8]。可见，ARNi降压效果更强，且可多靶点强效降压，是单药起始治疗的优选以及联合降压治疗的基石药物。
图2. ARNi降低SBP疗效优于5大类降压药
多项应用24h动态血压监测的临床研究一致显示，沙库巴曲缬沙坦治疗可显著降低患者的24h平均血压，效果优于ARB；且对夜间血压和清晨血压的降低更明显。其中，PARAMETER研究显示，与奥美沙坦相比，ARNi对高血压患者24h平均动态肱动脉压更多降低4.1 mmHg，平均动态中心主动脉SBP更多降低3.6 mmHg，且夜间降幅更大（图3）[9]。
图3. 与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦平稳降压，24h持续控压，且夜间降幅更大
ARNi强效降压作用已经获得众多权威高血压指南或共识的认可和推荐。在最新版中国高血压指南中，ARNi亦被推荐作为单药或联合起始治疗用药之一（图4）[1]。
图4. 最新版中国高血压指南推荐ARNi为单药或联合起始治疗用药之一
心肾双护：ARNi三重保护优势，带来更多心肾获益
张新军教授：早在2018版中国高血压指南就强调高血压治疗的根本目标是降低心脑肾与血管并发症发生和死亡的总危险，2023版指南更加突出强调推动高血压创新治疗理念，将创新药物纳入指南，以服务于临床。而ARNi除卓越的降压作用外，还具有超强的心肾保护作用，兼具三重保护优势：
01、保护心脏功能：
改善左室肥厚[10]，逆转心脏重构[11]；改善心脏功能[12]，降低心血管事件发生率[13]；
02、保护肾脏功能：
延缓eGFR下降[14]；肌酐升高和高血钾发生率更低[15]；
03、减少血压波动：
降低血压变异性[9]；更好控制夜间血压[9]。
因此，作为新一类常用降压药，ARNi突破现有治疗局限，可实现从高血压等危险因素→心肾功能不全→心肾衰竭等的全程获益（图5）。
图5. ARNi带来心肾全程获益
适用人群广泛：ARNi可用于多种类型的高血压患者治疗
张新军教授：ARNi开展的高血压相关临床试验在不同种族、不同类型高血压人群中探讨了降压疗效，包括一些特殊人群。最新版中国高血压指南明确指出，沙库巴曲缬沙坦在部分特殊人群中有一定的降压优势，包括高血压合并心衰、左室肥厚、肾脏疾病、糖尿病、老年、肥胖以及难治性高血压[1]。对于存在不同危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病的患者，最新版中国高血压指南列出了常用降压药物的强适应症（表1），其中ARNi适用人群广泛，适用于合并左室肥厚、心衰、蛋白尿/微量白蛋白尿、肾功能不全、老年、糖尿病的高血压患者，可能适用于合并慢性冠心病、心肌梗死后、房颤预防、脑血管病、颈动脉内中膜增厚、血脂异常的高血压患者[1]。
表1. 最新版中国高血压指南列出的常用降压药物的强适应症
前景可期：ARNi将改变降压治疗格局，助力“健康中国2030”高血压防治目标实现
谢良地教授：我国高血压防控仍面临严峻挑战，“健康中国2030”对高血压管理目标提出了更高要求，临床亟需能够更强效降压、兼顾心肾保护及降低心血管风险的新型药物。临床实践中，高血压患者及早启用ARNi，能够显著提高血压控制率，降低心血管及肾脏疾病风险，故其在高血压管理中临床价值及应用潜力巨大。中国是沙库巴曲缬沙坦在全球首批获批高血压适应症的国家之一，沙库巴曲缬沙坦现又拟被纳入2023中国高血压指南，将改变中国高血压治疗格局。借助ARNi这一创新降压药物，我国高血压的控制率和达标率有望进一步改善，进而更好地助力“健康中国2030”高血压防治目标的实现。
参考文献
1. 中国高血压防治指南更新要点展望. 2022年中国高血压年会. 2023-03-11.
2. Ruilope LM， et al. Lancet. 2010; 375(9722): 1255-1266.
3. Gu J， et al. J Clin Pharmacol， 2010; 50(4): 401-414.
4. Feng L， et al. Tetrahedron Lett. 2012; 53(3): 275-276.
5. Ge JB， et al. Presented at ACC 2021.
6. 孙宁玲， 等. 中华高血压杂志. 2021; 29(8): 748-756.
7. Huo Y， et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019; 21(1): 67-76.
8. Wang JG， et al. J Hypertens. 2017; 35(4): 877-885.
9. Williams B， et al. Hypertension. 2017; 69(3): 411-420.
10. Schmieder RE， et al. Eur Heart J. 2017; 38(44): 3308-3317.
11. Desai AS， et al. JAMA. 2019; 322(11): 1077-1084.
12. Januzzi JL Jr， et al. JAMA. 2019; 322(11): 1085-1095.
13. McMurray JJ， et al. N Engl J Med. 2014; 371(11): 993-1004.
14. Damman K， et al. JACC Heart Fail. 2018; 6(6): 489-498.
15. Eloisa Trina Cesante， et al. Presented at ASN Congress 2020.
专家简介
谢良地 教授
福建医科大学附属第一医院
福建医科大学附属第一医院教授、主任医师，福建省高血压研究所所长。中国医师协会高血压专委会副主任委员，中国医师协会心脏重症专委会常委，中国医师协会科研出版工委会常委，福建省医师协会常委，福建省医师协会全科医师分会会长，美国心脏病学院（FACC）和欧洲心脏病学会专家会员（FESC）。
《中华高血压杂志》杂志常务副主编、编辑部主任，《中华细胞与干细胞杂志》副总编辑、编辑部主任。国务院特殊津贴专家。
张新军 教授
四川大学华西医院
四川大学华西医院老年医学中心学科主任，中国医师协会高血压专委会委员兼老年高血压委员会副主委，中国老年医学学会高血压分会副会长兼四川工作组组长，中国高血压联盟常务理事，中国医促会高血压分会常委，四川省医师协会高血压专委会主任委员。
《中华高血压杂志》《西南医科大学学报》等期刊编委。专业方向为高血压的临床防治和研究。主持国家和省部级科研项目近20项，多中心临床研究课题多项。发表研究论文60余篇，主编、参编高血压专著或教材10余本。获省级科学技术奖励1项。
MCC号EN62303726 有效期2024-03-11，资料过期，视同作废。