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2022年终盘点丨翟振国教授:肺动脉高压领域大事件
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 编辑:国际循环网 时间:2023/1/12 10:10:12    加入收藏
 关键字:肺动脉高压 
马双双,刘吉祥,翟振国
 
肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一类致死率和致残率高、预后较差的进展性疾病,是重大的全球健康问题。近年来,PH的诊疗方案不断更新,从分子水平到人群水平取得了重要进展,PH领域在临床和基础研究方面均取得巨大突破,尤其是针对PH的早期筛查和诊断、风险评估策略的调整进行了系列的研究;在基础与转化医学方面,对PAH、CTEPH的新靶点、新通路进行了深入探索,为未来的PH的研究提供了新的研究方向。本刊特邀请中日友好医院翟振国教授对2022年度肺动脉高压领域几项重大研究的进展进行盘点。
 
肺动脉高压领域研究的里程碑——《2022 ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南》
 
2022年8月底,欧洲呼吸杂志(European Respiratory Journal,ERJ)和欧洲心脏杂志(European Heart Journal,EHJ)同期在线发表了最新版《2022年ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南》[1]。该指南由欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)和欧洲呼吸病学会(European Society of Respiratory Diseases,ERS)撰写,国际心肺移植学会(ISHLT)和罕见肺部疾病欧洲推荐网络(ERN-LUNG)共同发布。指南中的诸多观点和推荐意见与2021年《中国肺动脉高压诊断和治疗指南》非常接近。指南从PH的定义、诊断、不同类型PH的诊疗及肺动脉高压中心等方面进行了系统阐述,并提出了可供临床专家使用的推荐意见,体现了当前学术界对PH的认知。
 
新版指南重新定义了PH的血流动力学标准,即静息时平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)>20 mmHg,修订了肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)的临界值和运动PH的定义;更新了PH的分类,制定了新的PH诊断流程,促进了PH的早期筛查及高危和复杂患者的转诊。新版指南应用详细全面的三分层模型作为初始评估,在随访再评估中,使用新增的简化的四分层模型进行评估,以指导治疗策略。
 
 
发表在《柳叶刀》子刊的RACE和MR BPA的两项研究比较了利奥西呱和球囊肺动脉成形术在无法手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者中安全性和有效性
 
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是一种罕见且诊断不足的急性肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)并发症。肺动脉内膜剥脱术(pulmonary endarterectomy,PEA)是CTEPH的首选治疗方法,但大约一半的患者因种种原因无法手术。无法手术的CTEPH患者治疗方案包括球囊肺动脉成形术(balloon pulmonary angioplasty,BPA)和利奥西呱,发表在《柳叶刀》子刊上的RACE和MR BPA的两项研究比较了利奥西呱和BPA的安全性和有效性[2-3]
 
RACE研究在法国23个PH中心进行,招募了18-80岁之间新诊断、不能手术的患者和肺血管阻力超过320dyn·s/cm5治疗无效的CTEPH患者。MR研究在日本的4个高容量PH研究中心开展,纳入了年龄在20-80岁的不可手术的CTEPH患者(mPAP≥25至<60 mmHg,肺动脉楔压≤15 mmHg)和WHO功能分级II或III级的患者)。两项研究表明,与利奥西呱相比,BPA可有效降低mPAP和PVR,BPA可以解决靶向药物无法解除的肺动脉梗阻,并在一定程度上缓解肺微血管病变进展。但是,BPA治疗相关的严重不良事件更为突出,这可能与手术过程中血管损伤有关。使用BPA的时机是影响并发症发生的重要因素。在许多不可手术的患者中,序贯治疗优于单药治疗的疗效,而利奥西呱预处理可显著降低与BPA相关的严重不良事件风险。
 
PEA是CTEPH的首选方案。对于不可手术的CTEPH患者,BPA和口服靶向药是重要的治疗方法,但是同时各有优缺点,未来需要进一步的研究来探索药物治疗和BPA联合或序贯治疗的联合时机,适应范围,疗效和安全性。
 
 
亟待优化和验证急性肺血栓栓塞症后的评估策略以促进CTEPH早期筛查和诊断
 
CTEPH被认为是急性PTE后的晚期并发症,但因其发病率较低,不推荐对所有急性PTE患者进行CTEPH筛查,因此需要制定恰当的筛查策略以早期识别CTEPH患者。
 
在德国17个大型中心进行的FOCUS研究[4],有2个共同的主要结局:第一个是在急性PTE后2年随访过程中确诊为CTEPH。第二个是PTE后功能受限(post-PE impairment,PPEI)。随访急性PTE患者2年,共1017例患者纳入初步分析。16例(1.6%)患者在平均129天后被诊断为CTEPH,估计2年累积发病率为2.3%。880例患者评估PPEI,2年累积发病率为16.0%。PPEI在随访中帮助16例确诊为CTEPH的患者中确定了15例。与无PPEI患者相比,PPEI患者的再住院和死亡风险更高,生活质量更差。
 
该研究结果支持对急性PTE后患者进行系统随访,同时也给予我们新的启示,亟待优化和验证急性PTE后的评估策略以促进CTEPH早期筛查和诊断。
 
 
Sox17 缺乏通过HGF(肝细胞生长因子)/c-Met信号传导促进肺动脉高压
 
动脉性肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种以肺血管重塑、炎症、右心室肥厚和扩张等多种病理表型为特征的进行性致命疾病。PAH的表型复杂,涉及信号转导、代谢和表观遗传学等不同的分子和生理因素。在大规模的基因组测序的研究中,Sox17(内皮特异性转录因子)被认为是PAH的一个假定的致病基因;然而,其作用和分子机制尚不清楚。
 
近日,来自首尔国立大学医院的Jun-Bean Park和韩国科学技术医学科学与工程研究院的Injune Kim团队在Circulation Research上发表了“Sox17 Deficiency Promotes Pulmonary Arterial Hypertension via HGF (Hepatocyte Grow Factor)/c-Met Signaling”的文章[5]。该团队首次报道Sox17缺乏与缺氧共同诱导小鼠PAH模型,研究了Sox17是否与缺氧等慢性血管应激共同直接参与了PAH的形成,检测了缺氧条件下缺乏内皮细胞Sox17的突变小鼠的肺血管和心脏病理,探索了小鼠Sox17缺乏是否可以通过共同机制导致长期的PAH,这将有助于开发治疗药物,检测了Sox17在PAH患者肺血管中的表达,以获得临床转化的证据,证明了Sox17在PAH发病机制中的重要作用。
 
该研究也为未来研究带来新的思考:缺氧可能是使易感个体进一步增加PAH风险的第二次打击,表明减少可能的缺氧条件暴露,如吸烟、阻塞性睡眠呼吸暂停或空气污染,可以作为减少PAH的疾病负担的预防策略。HGF/c-Met信号可能是PAH治疗的一个有效靶点,在预防和治疗中,抑制HGF/c-Met信号通路成功治疗实验性PAH,这意味着该通路可能作为PAH的一个新的可药用的靶点。
 
 
新靶点和新型药物的探索为未获益的PH患者带来新的曙光,也为联合治疗提供新思路
 
肺动脉高压(PH)是一种癌样增殖性疾病,目前尚无治愈性治疗方案。肺动脉内皮细胞功能障碍在PH中起关键作用,DKK1(Dickkopf 1)是一种对肿瘤细胞有增殖作用的分泌糖蛋白[6]。在PH患者血清、体外和体内模型的肺动脉内皮细胞(pulmonary artery endothelial cells,PAEC)中表达上调,诱导增殖和凋亡抵抗表型,DKK1 (DKK1ECKO) 的内皮特异性缺失改善了缺氧+Sugen5416 和缺氧诱导的PH;针对DKK1的中和抗体改善了已建立的缺氧+Sugen5416 PH模型;DKK1通过维持氧化还原稳态促进人肺动脉内皮细胞增殖并抑制凋亡,这一作用依赖于其对丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)的影响,靶向 DKK1可能是一种潜在的治疗策略。
 
慢性缺氧可导致PASMC和肺微血管内皮细胞过度增殖,复氧后慢性缺氧诱导的PH发生逆转。德国吉森大学的Christine Veith团队[7]通过利用肺血管的激光显微切割与转录组学的连续筛选相结合,筛选新的候选基因Sparc(分泌酸性蛋白质,富含半胱氨酸),并通过体内和体外实验发现Sparc可能通过影响血管细胞功能来参与人类PH和小鼠慢性缺氧诱导PH,并在逆转慢性缺氧诱导的小鼠PH过程中持续下调,这提示抑制SPARC表达可能具有阻碍PH疾病进展和逆转PH的潜力,为肺动脉高压的治疗提供有前景的方向。
 
Seralutinib是一种用于PH治疗的多靶点新药,通过吸入给药,能同时阻断PDGFRα/β, CSF1R and c-KIT,逆转肺血管重塑从而改善心肺血流动力学,且能降低NT-proBNP和炎症因子水平。该研究比较了seralutinib和伊马替尼的有效性和选择性[8]。在健康大鼠中研究了吸入性seralutinib的药代动力学/药效学;在SU5416/缺氧(SU5416/H)和野百合碱+肺切除术(MCTPN)两种PAH大鼠模型中评估了疗效;检测其对炎症/细胞因子信号传导的影响。对大鼠和人PAH肺样本进行PDGFR、CSF1R和cKIT免疫组化分析,并对SU5416/H模型进行miRNA分析。研究结果显示,在两种动物模型中,吸入seralutinib是治疗严重PAH的有效方法,可改善心肺血流动力学和NT-proBNP指标,逆转肺血管重塑以及改善炎症生物标志物。在临床前研究中,Seralutinib比伊马替尼表现出更好的疗效。
 
 
目前,PAH的靶向药物治疗以血管扩张剂为主,对疾病进展中新生内膜形成和肺血管重塑的作用有限,因此,迫切需要发现可作为潜在治疗靶点的新分子和信号通路,研发新型药物,为未获益的PH患者带来新的曙光,也为联合治疗提供新思路。
 
在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中,vWF启动子的表观遗传修饰驱动肺血管内皮细胞上的血小板聚集
 
血管性血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)在血栓形成过程中介导血小板粘附。尽管CTEPH与血浆中vWF水平升高有关,但是vWF在CTEPH中的作用尚不清楚,通过表观遗传调控vWF启动子调控vWF表达的研究还未见报道。研究采用CTEPH患者血浆及PEA组织,研究炎症、vWF表达与肺血栓形成的关系[9]。人体组织和蛋白质组学分析结果验证了细胞实验结果,并利用染色质免疫沉淀来研究vWF在CTEPH中潜在机制。
 
该研究首次将vWF表达增加与炎症刺激联系起来,并诠释了CTEPH患者血浆中vWF升高的机制以及vWF的表观遗传修饰参与CTEPH肺动脉内皮细胞构建局部促血栓形成微环境的过程。同时,它揭示了内皮vWF介导的机制,其中vWF水平依赖于NF-kB2水平。因此,NF-kB2抑制可以作为减少炎性vWF介导的血栓形成的治疗靶点,同时维持止血过程。
 
在研究方法上,该研究使用了一种人源化的体外血栓形成平台,该平台再现了肺动脉的血管内膜层。使用人源的原代内皮细胞,这些细胞准确地代表了患者肺中内皮细胞的特征,弥补了CTEPH动物模型的不足。此外,这项研究很好的探索了人内皮-血小板相互作用,它可用于研究其他病理条件下的内皮-血小板相互作用。
 
模型受限于它不能观察血栓形成的进程和导致持续凝块形成的溶解。因此还需进一步探索血栓溶解延迟在CTEPH中的作用。CTEPH不仅仅是栓塞的结果,而且局部血栓形成也是CTEPH的原因之一。但这是否是导致原位血栓形成的肺内皮的主要事件,或者它是否是未溶解栓子的结果需要确定。
 
 
小 结
 
回顾2022年,在肺动脉高压临床和基础科研领域,研究工作如火如荼。时隔7年,2022年新版PH指南的问世为PH的诊断和治疗带来新的研究挑战。在全球PH领域众多优秀学者的共同努力下,PH的临床研究和转化医学研究都有了新的发现和突破。在未来的研究工作中,对于mPAP在21-24 mmHg之间的PAH患者,其靶向药物的有效应和安全性有待进一步研究;对于mPAP在21-24 mmHg之间的CTEPH患者,PEA和/或BPA的治疗效果有待进一步明确;需要充分利用多组学研究来确定新靶点,发现适用于PH各分组的共同和独特的通路,探索新型治疗方法以促进精准医学的发展。未来在国家和国际水平之间应进行PH中心的密切合作,创建大型登记系统,建立组织、生物标志物、遗传学和蛋白质组学的生物样本库,这对PH未来的研究与发展具有深远意义。
 
参考文献:
 
1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731. doi:10.1093/eurheartj/ehac237
 
2. Ja?s X, Brenot P, Bouvaist H, et al. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (RACE): a multicentre, phase 3. open-label, randomised controlled trial and ancillary follow-up study. Lancet Respir Med. 2022;10(10):961-971. doi:10.1016/S2213-2600(22)00214-4
 
4. Kawakami T, Matsubara H, Shinke T, et al. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MR BPA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2022;10(10):949-960. doi:10.1016/S2213-2600(22)00171-0
 
5. Valerio L, Mavromanoli AC, Barco S, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension and impairment after pulmonary embolism: the FOCUS study. Eur Heart J. 2022;43(36):3387-3398. doi:10.1093/eurheartj/ehac206
 
6. Park CS, Kim SH, Yang HY, et al. Sox17 Deficiency Promotes Pulmonary Arterial Hypertension via HGF/c-Met Signaling. Circ Res. 2022;131(10):792-806. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.320845
 
7. Wang Q, Tian J, Li X, et al. Upregulation of Endothelial DKK1 (Dickkopf 1) Promotes the Development of Pulmonary Hypertension Through the Sp1 (Specificity Protein 1)/SHMT2 (Serine Hydroxymethyltransferase 2) Pathway. Hypertension. 2022;79(5):960-973. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.18672
 
8. Veith C, Vartürk-?zcan I, Wujak M, et al. SPARC, a Novel Regulator of Vascular Cell Function in Pulmonary Hypertension. Circulation. 2022;145(12):916-933. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057001
 
9. Galkin A, Sitapara R, Clemons B, et al. Inhaled seralutinib exhibits potent efficacy in models of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2022;60(6):2102356. Published 2022 Dec 1. doi:10.1183/13993003.02356-2021
 
10. Manz XD, Szulcek R, Pan X, et al. Epigenetic Modification of the von Willebrand Factor Promoter Drives Platelet Aggregation on the Pulmonary Endothelium in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(7):806-818. doi:10.1164/rccm.202109-2075OC
 
 
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