重视CABG术后的二级预防，聚焦降脂治疗管理
冠状动脉旁路移植手术（CABG）是缺血性心脏病最持久和最完全的治疗，但是由于原发冠状动脉（冠脉）病变进展和静脉移植血管的粥样硬化，患者在术后仍处于缺血性事件发生的风险中，并且我国接受CABG的患者人群，往往合并高血压病、糖尿病、高脂血症、心肌梗死、脑卒中、慢性心力衰竭、周围血管病等慢性疾病史[1]。
因此，CABG术后规范的二级预防显得尤为重要，它不仅可以延缓自然冠状动脉病变进展，提高桥血管通畅率，降低再次血运重建风险，更可以改善远期生存，减少主要不良心血管事件（MACE），改善生活质量。
以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或总胆固醇（TC）升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病重要的危险因素[2]。最新研究表明，CABG术后长期随访中患者无法达到最佳血脂水平很常见，并且与长期死亡率独立相关，强调了将血脂谱作为CABG术后风险标志物和治疗目标的重要性[3]。因此，血脂管理是冠状动脉旁路移植术后二级预防的重要内容。
《中国冠状动脉旁路移植术后二级预防专家共识2020版》权威发布
图1. CABG术后二级预防专家共识发布
2021年5月，由赵强教授、郑哲教授领衔的《中国冠状动脉旁路移植术后二级预防专家共识2020版》发布于中华胸心外科学会血管外科杂志2021年4月第37卷第4期。共识在2016版基础上，由中国医师协会心血管外科分会冠心病外科学组和中华医学会胸心外科分会冠心病外科学组联合发起，组织了国内心外科、心内科、内分泌科、神经科、肾脏科、消化科、康复科等多学科专家参与，充分审阅讨论近年来学科进展，综合中华医学会及中国医师协会相应学科分会和欧美主流学会发布的最新指南和共识，共同完成了此次2020版共识修订，无疑将进一步推动我国CABG术后二级预防的规范和深入[1]。
血脂管理是《中国冠状动脉旁路移植术后二级预防专家共识》的核心内容之一。结合国内外最新的指南推荐、学术成果和专家组严谨的学术讨论，共识对血脂管理部分进行了细致的推荐。下面我们就共识在血脂管理部分的推荐进行深入的解读。
《中国冠状动脉旁路移植术后二级预防专家共识2020版》血脂管理解读
CABG术后患者均属于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）“极高危人群”，进而大部分更属于国内学者提出的“超高危人群”[4]。ASCVD患者中哪些属于“超高危”人群目前没有统一标准，一般认为在他汀类药物充分治疗的基础上，未来10年心血管事件风险仍超过30%的ASCVD患者可列为“超高危”人群[5]。本次共识指出血脂管理的核心是胆固醇，尤其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并推荐降胆固醇治疗的目标值对于“极高危人群”为LDL-C<1.8 mmol/L，对于“超高危人群”为LDL-C<1.4 mmol/L，或较基线水平降低幅度≥50%[4]。同时，《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》还建议对于2年内发生≥2次MACE的患者，可考虑LDL?C降至1.0 mmol/L以下且较基线降幅超过50%以上。
综合考虑CABG术后降脂治疗的重要性和我国人种人群的特殊性，推荐CABG术后治疗首选中等强度剂量他汀，并以此为基础提出以下血脂管理临床路径：中等强度他汀治疗未达到目标，可以考虑在可耐受前提下增至高强度剂量；对于最大耐受剂量他汀治疗不能达标的患者，推荐他汀基础上联合肠道胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布5~10 mg/qd）治疗；仍然不能达到预期效果，则应当联合前蛋白转化酶枯草溶菌素９抑制剂（PCSK9i）治疗，以进一步减少心血管事件风险。对于家族性高胆固醇血症患者，推荐他汀＋肠道胆固醇吸收抑制剂＋PCSK9抑制剂联合治疗，必要时接受脂蛋白分离（血液透析）治疗。
回顾2020年发表的《急性冠状动脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识》[6]，针对急性冠状动脉综合征（ACS）合并高风险因素患者人群提出了相同的降脂靶目标值，而且血脂管理路径和本次CABG二级预防共识相似。同样，在《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》以及《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》中虽然没有明确CABG术后患者，但根据ASCVD危险分级也提出了相似的血脂管理路径：肯定了他汀药物的基石作用并建议根据血脂达标情况调整药物方案，尤其是他汀治疗无效的患者，都将最后的治疗方案指向了联合PCSK9抑制剂进行进一步地降脂治疗。
研究表明，肝细胞能够合成并分泌低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor， LDLR），结合至LDLR的LDL-C通过网格蛋白包被的囊泡内化到肝细胞中，此后内体的酸性环境导致LDL-C从其受体上解离。回收囊泡将LDLR返回到细胞表面，能够被循环利用。而包含LDL-C颗粒的内体与溶酶体融合，导致LDL-C降解、胆固醇酯水解以及游离胆固醇向细胞其余部分的分布[7]。因此LDLR数量对于LDL-C的清除具有重要作用。
PCSK9主要在肝脏中表达，但在肠，肾和中枢神经系统中也发现较低水平的蛋白质表达[8]。在肝细胞质膜上，分泌的PCSK9的催化结构域与LDLR结合并被内化进入内体中。体内的低pH值会增强PCSK9对LDLR的亲和力，从而阻止受体循环到细胞表面。取而代之的是PCSK9/LDLR复合物会与溶酶体融合，在溶酶体中两种成分均被降解。另外，由于PCSK9可以与高尔基体内的LDLR络合并将受体导向溶酶体进行降解而不是转运至质膜，因此PCSK9似乎在LDLR分泌出之前会增强细胞内LDLR的降解[9]，导致肝细胞表面LDLR数量减少，从而降低其对LDL-C的摄取和清除，最终表现为血浆LDL-C水平升高。在小肠中，PCSK9可能调节富含甘油三酯的载脂蛋白B的产生，因为用PCSK9处理肠上皮细胞会增加apoB48和apoB100的分泌[10]。血清Apo-B主要反映LDL水平，与血清LDL-C水平呈明显正相关，两者的临床意义相似。
图2. PCSK9抑制剂的作用机制图
阿利西尤单抗注射液（商品名：波立达）属于PCSK9抑制剂中的单克隆抗体，通过结合PCSK9的催化结构域和前结构域，中断LDLR的内吞和降解作用，并中和PCSK9活性，很大程度上降低了PCSK9影响肝脏清除LDL-C的能力，使得LDL-C的清除率增加，从而降低LDL-C水平（见图2）。
ODYSSEY OUTCOMES研究[11]为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在ACS患者中观察阿利西尤单抗的降脂效果以及心血管结局。结果显示，共纳入18 924例近期发生ACS的患者（虽进行他汀强化治疗，但血脂仍未得到控制），在2.8年的中位随访期间，阿利西尤单抗可持续降低LDL-C的水平，随访4个月、12个月以及48个月后在他汀治疗基础上还分别可降低62.7%、61.0%和54.7%，如图4所示。同时，最重要的是该研究表明接受阿利西尤单抗的患者发生缺血性心血管事件复发的风险明显低于接受安慰剂的患者，提供了PCSK9抑制剂对ACS患者的中长期心血管获益的有效证据（见图3-4）。
图3. ODYSSEY OUTCOMES研究期间波立达对LDL-C水平的影响
图4. ODYSSEY OUTCOMES研究中波立达对复合心血管事件的影响
在2019年发表的ODYSSEY OUTCOMES研究的一项亚组分析[12]根据患者的CABG病史将全部受试者分为3组，包括16 896例患者无CABG病史（No CABG组），1025例患者在ACS后进行CABG治疗（Index CABG组），1003例患者在ACS前进行CABG治疗（Prior CABG组）。主要研究终点（MACE）是由冠心病（CHD）导致的死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性中风或需要住院治疗的不稳定心绞痛等组成的复合终点。CABG亚组的次要终点包括：冠状动脉血运重建、心血管死亡（包括不明原因死亡）和全因死亡。
图5. 不同CABG分组的主要终点和次要终点结果
从图5可以看出，在发生ACS之前有CABG手术史的患者的MACE发生率为27.7%，显著高于那些在ACS之后进行CABG治疗（7.1%）或者没有接受过CABG治疗（9.5%）的患者，其中在三组中发生率最高的是非致死性心肌梗死。相似的结果也在次要结局中出现，即在ACS前CABG史与较高的冠状动脉血运重建、心血管死亡（包括不明原因死亡）和全因死亡相关。这一结果证实了既往CABG进展到ACS、更差的心血管结局和更高的死亡率之间的独立关联，即便调整这些预后特征之后这种相关性依然存在，所以重视CABG的二级预防刻不容缓。
另一方面，阿利西尤单抗也显示出显著的临床获益。关于主要终点（MACE事件）的结果显示，阿利西尤单抗可降低整体治疗患者的MACE风险（HR=0.85），且相比安慰剂对照组，在无CABG病史（HR=0.86），ACS后行CABG术（HR=0.85）及在ACS前行CABG术（HR=0.77）的患者中均可观察到明显的长期心血管获益（见图6）。
图6. 阿利西尤单抗对根据CABG分组的人群的主要研究终点的影响
同时如图7所示，也可以发现该临床获益在三个预先分组中存在差异。相比于无CABG组（1.3%）和ACS后CABG组（0.9%），ACS前CABG组的MACE绝对风险可降低6.4%。而且次要终点中的全因死亡率也有相似的发现：接受阿利西尤单抗治疗可降低总体患者的全因死亡率（HR=0.85），三类CABG患者的HR分别为0.88、0.85和0.67。同样与无CABG组（0.4%）或ACS后CABG组（0.5%）的患者相比，在ACS之前CABG的患者（3.6%）的全因死亡率绝对风险降低更大。在其他次要终点（冠心病死亡、非致命性心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡）方面也具有相似的结果，均是ACS前CABG组的患者绝对风险降低更大。这一结果无疑再次强调了较高残余动脉粥样硬化风险的患者在有效的二级预防治疗后会获得更高的临床获益，突出了合理的血脂管理方案的重要性。
图7. 阿利西尤单抗对不同CAPG病史分组的主要终点和全因死亡率的影响
在许多方面，既往CABG术后的状态可能是冠状动脉和全身动脉粥样硬化的慢性和严重程度、限制进一步经皮或外科冠状动脉血运重建以及左心室功能降低等情况的替代指标，上述所有情况都可能影响预后。既往CABG手术史与较高的MACE和死亡绝对风险相关，这些患者的风险更高，事件发生率更高，这可能解释了阿利西尤单抗在高风险亚组（Prior CABG组）患者的临床绝对效益更大。所以既往存在CABG手术史可能是一个简单而实用的标识符，用于识别可能在ACS后从PCSK9抑制中获得实质性益处的患者。
在接受最大耐受剂量的他汀治疗后仍血脂不达标的近期ACS和致动脉粥样硬化脂蛋白升高的患者中，阿利西尤单抗与CABG术后患者（尤其在ACS事件前行CABG手术患者）的MACE和死亡绝对减少相关。此前研究也有证明，有CABG手术史的患者接受降脂治疗后，更大的LDL-C降低值相比较小幅度的LDL-C降低值会显著降低MACE事件的发生[13]，这一结论和本研究结果一致，可以理解为阿利西尤单抗联合他汀会使LDL-C达到更低的水平，像ODYSSEY OUTCOMES研究显示最大降幅可达到62.7%，从而达到预期的心血管获益。该亚组研究结论无疑符合并支持该二级预防专家共识建议的血脂管理路径，即最大耐受剂量他汀效果不佳后联合PCSK9抑制剂（比如阿利西尤单抗）以获得更高的临床获益。
结语
CABG是心脏外科重要的手术类型之一，在我国的手术量逐年稳步上升，2019年有近５万例CABG手术，占所有心脏手术量的约20%，参照美国有巨大的循证实践增长潜力，所以如何进一步改善CABG术后患者的远期预后同样重要。
CABG术后患者的MACE再发风险不尽相同，对于此类患者，尤其是超高危ASCVD患者，他汀类药物联合非他汀类药物可能是未来降脂治疗的重要方案。随着阿利西尤单抗等非他汀类药物显示出其显著的降脂疗效、预防心血管疾病相关事件风险的有益作用以及更多临床经验的积累，CABG术后血脂管理策略越来越清晰，也为中国医生提供了更多的血脂管理新手段。
聚焦CABG的全程综合管理，特别是术后血脂管理方案的优化，根据临床情况选择个体化治疗决策，以便改善患者远期生存和生活质量，值得心血管内外医生一起关注。
▼参考文献
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专家简介
史冬梅，首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，教授，硕士生导师，心内科主任。中国心脏内外科医师沙龙秘书长，中华医学会心血管分会介入学组委员，中国医师协会心血管分会转换医学学组委员，北京医学会心血管分会委员，北京医学会内科分会委员，北京医学会罕见病分会委员，北京医学会转化医学学会委员，北京医学会心血管分会血栓专业委员会委员，中国老年保健协会心血管专业委员会主任委员，北京心血管疾病防治研究会常务副会长， 中国生物医学工程学会心律分会女性心律失常工作委员会委员，中国老年学和老年医学学会老年病分会心血管病精准医疗专家委员会常委，中国中西医罕见病协会副秘书长，北京亚健康防治协会理事。中国康复医学会心脏介入和康复专业委员会常委。《中国实用内科学杂志》编委，《心血管病研究》编委，《中华临床医师杂志》编委，《国际循环杂志》编委。长期从事心血管疾病的临床诊断和治疗工作，有着丰富的临床经验。对于心血管疾病危重症疾病的管理，多学科交叉管理，尤其是心脏病的介入治疗，永久起搏器植入术，先天性心脏病的介入治疗方面更是有着高超的技术水平，完成了上万例手术。担任全国心血管疾病介入诊疗技术培训项目冠心病介入和起搏器培训导师。主持和参与多项国家自然科学基金、北京市自然科学基金、市科委专项基金并参与863和十三五重大项目的研究，获得国家及北京市科技成果三等奖。在国内外的SCI杂志上发表论文论著50余篇，并主编多部论著和科普书籍等。