编者按：第十五届东方心脏病学会议（OCC 2021）上重磅发布了由中国医师协会心血管内科医师分会、中国卒中学会和国际血管联盟中国分部发起的《常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识》（下称“共识”）。共识着眼于不耐受及低反应性这类患者的临床诊疗，强调进行有效、精准的危险因素筛查和个体化、规范化的药物治疗，将为临床进行个体化抗血小板治疗带来新的指导意义。
大量临床研究证实，抗血小板治疗对于动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防有显著益处，抗血小板药物在冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）、缺血性脑血管疾病和外周动脉疾病（PAD）的治疗中得到广泛运用，国内外指南均将双联抗血小板治疗（DAPT）作为急性冠状动脉综合征（ACS）和置入药物洗脱支架（DES）患者的Ⅰ类推荐。
然而，随着抗血小板药物的广泛使用，其临床存在的用药难题也随之浮现，经典抗血小板药物疗效和安全性呈现较大的个体差异，在许多患者中出现不耐受情况和药物低反应性现象。因此，对于抗血小板药物不耐受高风险人群的识别，以及各类常规抗血小板治疗出现不耐受及低反应时的临床决策，亟须具体指导性意见。基于此我们制定了“共识”，希望为临床抗血小板药物不耐受及低反应性患者的诊疗提供指导。
基因检测的双面观
共识针对抗血小板药物低反应性人群的筛查推荐可行血小板功能检测或基因检测。
可考虑行血小板功能检测的患者主要包括复杂介入治疗的患者，如左主干病变、多支血管病变、桥血管病变及弥漫病变需多枚支架重叠放置；PCI术中出现夹层、无复流等的患者；标准抗血小板治疗下再发血栓事件的患者。此外，对需要更改抗血小板药物的患者，可检测血小板功能以指导药物转换。对于高危缺血风险或者预后较差的动脉粥样硬化性心血管疾病患者，可行氯吡格雷基因多态性检测，以作为药物选择参考。
但根据目前现有证据以及国内外主流指南，尚不推荐将血小板功能检测与基因检测常规用于指导抗血小板药物的选择。
ADAPT-PCI研究纳入了504例PCI术后的患者，随机分为基因检测组（n=249）和常规治疗组（n=255），其中基因检测组进行CYP2C19的基因多态性检测后，会根据结果给出建议的药物治疗方案，由医生决定选择何种药物，而常规治疗组则是临床医生结合患者临床特点经验用药，随后记录用药方案并对不良事件进行随访。结果发现两组患者心血管不良事件和出血事件的发生率均无明显差异，即基因检测的结果虽然对临床实践产生了影响，但并未对预后带来获益。
TAILOR-PCI研究是迄今规模最大的评估使用CYP2C19基因检测来指导选择治疗策略的研究。研究共纳入5276例拟行PCI而需要接受DAPT的冠心病患者，随机分为两组。传统治疗组应用阿司匹林联合氯吡格雷治疗，基因检测组先行CYP2C19基因检测，基因正常者予以阿司匹林联合氯吡格雷治疗，基因缺失者应用阿司匹林联合替格瑞洛治疗。主要终点为PCI术后1年内严重不良心血管事件发生率。1年随访结果显示，基因检测指导抗血小板药物选择未能降低主要复合终点事件发生率，两组间出血事件风险也无显著差异。
近期召开的美国心脏病学会年会上公布了TAILOR-PCI延长随访研究结果，该研究旨在评估基于CYP2C19基因分型的初始抗血小板治疗是否对长期的缺血和出血事件产生影响。主要终点仍为主要心血管不良事件。研究结果发现，针对携带CYP2C19 LOF的因ACS或稳定性冠心病接受PCI的患者，初始基因型指导的口服P2Y12受体抑制剂策略与无床旁基因分型的常规氯吡格雷治疗比较，在39个月的长期中位随访中，两组在减少缺血性事件方面无显著差异[校正HR=0.95（0.70， 1.29），P=0.74]（图1），同样，两组之间在出血事件方面也无显著差异[校正HR=1.10（0.60， 2.04），P=0.75]（图2）。
图1. 传统治疗组与基因检测组在减少缺血性事件方面无显著差异
图2. 传统治疗组与基因检测组在出血事件方面无显著差异
目前的临床研究仍有很大局限性，循证证据尚不统一，且血小板反应多样性受遗传、细胞和临床多方面因素影响，机制尚未阐明，难以通过基因检测对药物疗效进行准确预测。综合现有指南和共识建议，尚不建议对患者常规进行基因检测。
把握重点——评估出血情况，制定个体化治疗方案
抗血小板药物不耐受是指由于抗血小板药物可能或已经产生的不良反应等导致患者无法坚持长期服用某种或多种抗血小板药物的情况。常用抗血小板药物不耐受类型包括：消化道出血、颅内出血、深部组织（如泌尿生殖道、呼吸道和眼底）及皮肤黏膜出血、痛风或高尿酸血症。
相较于阿司匹林、替格瑞洛，氯吡格雷消化道出血风险较小，且PLATO研究发现替格瑞洛较氯吡格雷增加致命性颅内出血的发生率。EUCLID研究提示，PAD患者服用氯吡格雷或替格瑞洛时，颅内出血的发生率差异无统计学意义；PRINCE研究提示，替格瑞洛和氯吡格雷与阿司匹林联合治疗轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作时，颅内出血发生率无统计学意义。
在其他部位出血方面，KAMIR-NIH研究显示，年龄≥75岁的东亚患者应用替格瑞洛后，住院期间心肌梗死溶栓治疗试验（TIMI）大出血风险明显高于氯吡格雷。此外，研究显示替格瑞洛增加血清腺苷水平，促进尿酸合成，导致高尿酸血症和痛风。PLATO研究中，替格瑞洛组患者血清尿酸浓度升高的比例和幅度明显高于氯吡格雷。
共识还针对抗血小板治疗过程中出现的出血，给出了详细的处理流程。如共识建议DAPT期间发生消化道出血的患者，在尽快明确出血原因并积极治疗原发病的基础上，应慎重权衡出血和缺血风险，再决定是否停用抗血小板治疗及何时恢复抗血小板治疗。
针对其他器官出血，共识将出血分为五级：轻微出血、小出血、中度出血、严重出血、危及生命的出血，并针对不同的出血等级给予相应的药物治疗建议。针对存在抗血小板不耐受危险因素人群，共识建议75岁以上的冠心病患者，在没有禁忌证（如活动性出血、既往颅内出血）的情况下，可使用阿司匹林、氯吡格雷、吲哚布芬等抗血小板药物作为二级预防用药，长期治疗剂量无需改变。
抗血小板药物是把双刃剑，因此，在评价其抗缺血强效的同时，一定要考虑出血风险。临床上需警惕因药物选择或使用不当引发的出血事件，选择最佳的抗血小板治疗方案，重点关注出血危险因素，并密切观察出血迹象，及时调整抗血小板方案，以达到临床净获益。氯吡格雷作为应用最广泛的P2Y12受体抑制剂，其安全性和有效性已得到大量临床研究证实，是安全、可靠的选择。
结语
精准的个体化治疗是未来药物治疗发展的方向，抗血小板治疗需要综合考虑、权衡患者自身的出血与血栓危险因素，不恰当的药物治疗方案将导致出血或血栓不良事件风险的增加，因此个体化的用药至关重要。血小板功能和基因检测目前仅限于血栓高风险人群，用以帮助制定合理的个体化治疗方案，未来还需开展更多的临床研究，为患者预后带来更多获益。
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参考文献
[1] 霍勇，王拥军，谷涌泉等. 常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识[J/OL]. 中华心血管病杂志(网络版)，2021， 4:e1000076(2021-05-21). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/244.DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000076
[2] 席子惟，刘巍，高雅楠，李格轩，周玉杰.基因检测与个体化抗血小板治疗相关研究进展[J].中国循证心血管医学杂志，2019，11(11):1403-1405.