编者按：慢性肾脏病（CKD）合并血脂异常患者在临床中较为常见。对于此类患者，应该如何进行降脂治疗？本文从CKD合并血脂异常的特点和机制、指南与循证、药物优选三个方面进行阐述。
CKD合并血脂异常的流行病学特点及病理机制
美国NHANES调查发现，在年龄≥20岁成人中，CKD患病率近10.2%[1]。而18岁以上人群中CKD患病率为10.8%，约有1.2亿CKD患者[2]。NHANES调查还发现，CKD患者合并心血管疾病（CVD）比例为28.4%，是无CKD患者的4.7倍，血脂异常发生率高达53.9%[1]。
那么，CKD会带来何种危害呢？研究发现，CKD与CVD有共同的发病“通路”，血脂异常、高血压、糖尿病等危险因素会促发氧化应激炎症反应，导致早期组织/内皮损伤，进一步进展为动脉粥样硬化，从而导致心肌梗死、卒中、肾功能不全，严重者最后进展为心衰、肾衰，直至死亡[3]。因此，CKD伴血脂异常患者需要引起临床足够重视。
CKD患者的血脂管理：从指南推荐到循证应用
2014美国脂质学会血脂管理建议将CKD 3/4期患者纳入ASCVD高危人群[4]。2019 ESC/EAS血脂指南也指出，CKD患者被认为是CVD高危（CKD 3期）或极高危（CKD 4~期）人群[5]。对于这类高危患者，2011 ESC/EAS血脂指南肯定了他汀降低CVD风险和保护肾脏的双重作用。他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗到终末期肾病[6]。众多国外指南推荐他汀是CKD血脂调控的首要选择。2017年中国《慢性肾脏病筛查、诊断及防治指南》也推荐他汀用于CKD合并血脂异常患者[7]。
在循证证据方面，对18项RCT研究的荟萃分析显示，成人CKD患者接受他汀治疗，心血管获益显著。与安慰剂组相比，心血管死亡、心血管事件和心肌梗死风险分别下降24%、25%和26%[8]。对41项研究的荟萃分析显示，他汀显著降低CKD患者尿蛋白排泄量（图1）[9]。
图1. 他汀显著降低CKD患者尿蛋白排泄量
氟伐他汀是CKD合并血脂异常患者的优选他汀
《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[10]推荐中等强度他汀用于CKD患者的调脂治疗，必要时联合胆固醇吸收抑制剂。指南将中等强度他汀定义为每日剂量可降低LDL-C 25%~50%。其中，氟伐他汀80 mg为指南推荐的中等强度他汀之一。
氟伐他汀在CKD患者中的临床获益证据充足。LIPS研究肾功能损伤亚组表明，氟伐他汀显著降低行PCI手术肾功能损伤患者的冠脉事件[11]。ALERT研究结果显示，氟伐他汀降低肾移植术后患者心源性死亡风险38%、非致死性心肌梗死风险32%[12]。荟萃分析也表明，氟伐他汀显著降低肾功能损伤患者心源性死亡、心肌梗死发生率（图2）[13]。
图2. 氟伐他汀显著降低肾功能损伤患者心源性死亡、心肌梗死发生率
氟伐他汀之所以能够使CKD患者临床获益，基于以下6个方面：①全面调脂。ALERT研究平均随访5.1年发现，与安慰剂相比，氟伐他汀平均进一步降低LDL-C达32%；同时，氟伐他汀显著降低TC和TG水平[12]。②降低尿白蛋白排泄率（UAE）和肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）水平。UAE和L-FABP水平升高与肾功能异常相关。FRET研究表明，对CKD合并血脂异常患者，氟伐他汀降低UAE和L-FABP水平，从而保护肾脏功能[14]。③减少肾病综合征患者蛋白尿和维持肌酐清除率。一项纳入43例肾病综合征患者的前瞻性、随机研究结果显示，治疗1年后，与安慰剂相比，氟伐他汀组患者蛋白尿水平显著降低，但肌酐清除率无显著差异（图3）[15]。④减少肾病综合征患者肾小管脂质沉积[15]。⑤降低终末期肾病患者血清hs-CRP和pro-Hepcidin水平[16]。⑥改善肾移植后患者血管内皮细胞功能[17]。
图3. 氟伐他汀减少肾病综合征患者蛋白尿并且不降低肌酐清除率
不良事件发生率也是大家关注的重点。ALERT研究表明，氟伐他汀不良事件与安慰剂无显著差异[12]。荟萃分析显示，对于肾功能不全患者，氟伐他汀治疗安全性好，ALT连续2次>3 ULN、AST连续2次>3 ULN等患者比率与安慰剂组无显著差异[13]。2019 ESC/EAS血脂指南指出，通过CYP3A4代谢的他汀由于药物间相互作用可能会产生不良反应，需要特别注意[5]。氟伐他汀主要经CYP2C9途径代谢，更少发生药物间相互作用。氟伐他汀还经肝脏清除，且能联合环孢霉素使用。
总结
我国成人CKD患病率为10.8%，合并血脂异常发生率高达53.9%。CKD和CVD有共同的发病通路，CKD是冠心病的等危症，降低LDL-C为其首要治疗目标。众多国内外权威指南推荐他汀是CKD血脂调控的首选药物。中国血脂指南推荐CKD合并血脂异常患者使用中等强度他汀，氟伐他汀80 mg为其中之一。氟伐他汀在CKD患者中的临床获益证据充足，且安全性良好。
参考文献
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1. Kuznik A， et al. BMC Nephrol. 2013; 14: 132.
2. Zhang L， et al. Lancet. 2012; 379(9818): 815-822.
3. Dzau VJ， et al. Circulation. 2006; 114(25): 2850-2870.
4. Jacobson TA， et al. J Clin Lipidol. 2015; 9(2): 129-169.
5. Mach F， et al. Eur Heart J. 2020; 41(1): 111-188.
6. Eur Heart J. 2011; 32(14): 1769-1818.
7. 中国实用内科杂志. 2017; 37(1): 28-34.
8. Upadhyay A， et al. Ann Intern Med. 2012; 157(4): 251-262.
9. Geng Q， et al. Am J Cardiol. 2014; 114(4): 562-570.
10. 中国循环杂志. 2016; 31(10): 937-953.
11. Lemos PA， et al. Am J Cardiol. 2005; 95(4): 445-451.
12. Holdaas H， et al. Lancet. 2003; 361(9374): 2024-2031.
13. Holdaas H， et al. Int J Cardiol. 2007; 117(1): 64-74.
14. Inoue T， et al. Intern Med. 2011; 50(12): 1273-1378.
15. Gheith OA， et al. Nephron. 2002; 91(4): 612-619.
16. Arabul M， et al. Clin Biochem. 2008 ，41(13): 1055-1058.
17. Hausberg M， et al. Kidney Int. 2001; 59(4): 1473-1479.