编者按：目前，药物基因组学成为个体化治疗的重要措施之一，有助于为患者选择有效的药物和剂量。以细胞色素P450（CYP450）为代表的药酶的遗传多态性使药物代谢存在种族和个体差异。其中，CYP2D6在CYP450中仅占2%，但经此酶代谢的药物多达80多种，其中包括β受体阻滞剂。而β受体阻滞剂存在较大的异质性。那么，CYP2D6基因多态性对于β受体阻滞剂的影响是什么？β受体阻滞剂基因组学与临床有何关系？为了解上述问题，我们邀请北京大学人民医院孙宁玲教授进行了深入解析。

 

 

　　药物基因组学是奥巴马提出之后的一种精准医疗手段，它在判断药物的临床疗效和不良反应方面可以起到一定的帮助作用。美国FDA已经批准，在140种药物的说明书中标明要进行测定药物基因组学以判断疗效和不良反应。药物基因组学对于指导临床精准治疗可能会提供一个很好的手段。

 

　　药物基因组学是对药物进入人体后的代谢吸收排泄过程的分析。比如，对于高血压患者来说，服用降压药物以后，需要明确其疗效好坏以及是否会导致不良反应的发生。肝酶代谢是药物的一个重要代谢环节，有一些基因突变的患者可能会出现药酶的快代谢或慢代谢而导致血药浓度在血浆发生变化，可能会影响药物疗效以及不良反应。不同种族、不同年龄、不同性别的人可能存在个体差异，这些差异会导致患者采用同种药物治疗产生不同的疗效。

 

　　CYP2D6基因多态性的影响

 

　　肝酶代谢是一个非常复杂的过程。以CYP450为代表的药物代谢酶的遗传多态性使药物存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。其中，CYP2D6在CYP450家族虽然只占2%，但有多达80多种药物经此酶代谢。CYP2D6存在显著的基因多态性，常见的有*1、*2、*3、*4、*5、*6一直到*10等。而且，不同个体的CYP2D6活性存在很大差异，从无代谢活性、低活性、正常活性到高活性。

 

　　药物代谢酶分为4种表型：正常代谢型（EM，又称快代谢型）、活性缺乏型（PM，又称慢代谢型）、超快代谢型（UM）、中间代谢型（IM）（图1）。超快代谢型是指一个常规剂量的药物进入体内后会被快速代谢掉，需要用更大剂量才能使其发挥常规剂量的作用，但这种人比例非常少，只有1%~10%。正常代谢型很常见，大约占75%~85%。CYP2D6*10位点变异会降低CYP2D6酶活性，携带该等位基因的人为慢代谢型，服药后血药浓度会增高，可能常规剂量就会出现不良反应。中间代谢型介于正常代谢和慢代谢之间。有文章报道，亚洲人群CYP2D6中间代谢型可达51%，其中5%~10%的人存在着慢代谢的可能性。

 

图1. 药物代谢酶基因多态性对药物反应的影响[1]

 

　　有研究[2]比较12例健康受试者单次口服10 mg比索洛尔或100 mg美托洛尔缓释片治疗，观察服药后36小时的血药浓度变化。结果发现（图2），服用美托洛尔缓释片的3例受试者出现了慢代谢，血药浓度高出其他受试者8~10倍，而不携带CYP2D6慢代谢等位基因的人服用美托洛尔的效果最好，就像其他药物一样，如比索洛尔。比索洛尔通过CYP3A4代谢，极少通过CYP2D6代谢，所以服用比索洛尔的受试者个体间血药浓度没有显著差异。而携带CYP2D6*10等位基因的人服用美托洛尔会出现慢代谢，出现血药浓度高峰，特别是纯合型的人高峰更为明显。另有研究[3]对34例服用美托洛尔与40例服用比索洛尔的受试者进行比较，观察血液中CYP2D6水平以及血药浓度。结果发现，服用比索洛尔的人血药浓度稳定，服用美托洛尔的人部分出现峰值改变（图3）。

 

图2. 美托洛尔缓释片和比索洛尔的血药浓度变化

 

图3. 美托洛尔血药浓度峰值受CYP2D6基因多态性影响显著

 

　　因此，药物基因组学可能会帮助我们了解药物不良反应的原因。对于任何药物来说，80%~90%的人应用是有效的，没有任何问题。所以，不是人人都要做药物基因组学检测，而是发生不良反应或疗效不佳时才做，针对的是个别患者而非整体人群，药物基因组学可能能够帮助我们回答和解决这些问题。

 

　　β受体阻滞剂药物基因组学与临床的关系

 

　　药物基因组学反映的是药物代谢和靶点之间的关系。如果药物代谢酶发生异常，可能会影响药物的疗效和出现不良反应。β受体阻滞剂的异质性较大，在药物基因组学方面研究相对较多的是美托洛尔和比索洛尔，二者经过不同的酶代谢，美托洛尔通过CYP2D6，比索洛尔通过CYP3A4。有研究发现，应用美托洛尔的患者若携带CYP2D6*10基因变异，比不携带者的心率会下降8次/min。如果患者本身基线心率就慢，这种心率下降的影响就会更加明显。鉴于此，美国FDA在药品说明书上提出，建议使用美托洛尔的患者做基因多态性测定。

 

　　比索洛尔主要通过CYP3A4代谢，仅5%经过CYP2D6代谢。但CYP3A4是很多药物的代谢途径，比如：他汀类降脂药物和一些其他的降压药物及抗心律失常药物（胺碘酮），当在使用这些药物的时候也需要注意药物之间的代谢相克的不良反应出现。因此，我们在使用时还应该注意酶和酶、药物和药物之间的相互作用。

 

　　参考文献：

 

　　1. Roden DM， et al. Lancet. 2019; 394(10197): 521-532.

　　2. Deroubaix X， et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996; 34(2): 61-70.

　　3. Nozawa T， et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2005; 46(5): 713-720.