编者按：当前中国2型糖尿病（T2DM）流行率较高，患者人群庞大，心血管疾病（CVD）是其首要的死亡原因。重视T2DM综合管理、降低心血管疾病发生和死亡风险是糖尿病防治的重要方向。近年来，以GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）为代表的新型降糖药物的心血管安全性研究(CVOT)取得了重大突破，不断推动糖尿病治疗指南向改善患者心血管结局兼顾血糖个体化控制目标迈进。近日，国家药品监督管理局（NMPA）率先批准了利拉鲁肽心血管适应症，更是重大突破，意味着CVOT研究结果不仅仅只作为心血管获益的临床证据，更将助力临床医生更早更及时地对合并CVD的T2DM患者进行心血管风险干预，减少相关事件发生。
T2DM管理应重视“心”获益
最新全国糖尿病流行病学调查数据显示，以2018年美国糖尿病协会（ADA）的诊断标准，2017年我国成年人中糖尿病和糖尿病前期的加权患病率分别为12.8%、35.2% [1]，而疾病控制率尚不足50% [2]。糖尿病患者的死亡率是非糖尿病患者的两倍以上，CVD是其死亡的首要原因 [3]。大庆研究23年随访研究显示，约半数中国糖尿病患者死于CVD[4]。
究其原因，糖尿病是心血管疾病发生发展过程的重要危险因素，从动脉粥样硬化的形成到冠心病、心肌梗死的发生，再到心衰和死亡，贯穿整个心血管事件链。70%以上糖尿病患者合并肥胖、高血压、血脂异常等心血管危险因素 [4]。所以，充分重视糖尿病患者综合管理，降低心血管疾病的发生风险是糖尿病防治的重要方向。
糖尿病治疗指南进入“心”获益、新推荐时代
人类在征服糖尿病的道路上一直不断探索。然而回顾既往糖尿病治疗历程，降糖一直是关注的焦点。从DCCT到UKPDS等研究均证实强化降糖可以带来显著的微血管获益，各国指南均提出了强化降糖的推荐。而在随后进行的多项大型循证研究中，强化降糖措施并未改善大血管结局同时还增加了低血糖风险，因此指南进入到以患者为中心，个体化降糖的阶段。随后STENO-2研究显示，通过饮食、运动、降糖、降压、调脂等综合干预方案可显著降低患者心血管事件和全因死亡风险[5]，推动指南进入多重心血管危险因素管理时代。
但不可忽视的，即便按照指南推荐严格控制T2DM患者的血糖、血脂、血压，其心血管事件发生风险仍高于非糖尿病患者，成为困扰内分泌和心血管医生共同的难题[5]。近年来，以GLP-1RA为代表的新型降糖药物CVOT结果为心血管疾病/冠心病合并糖尿病患者的治疗带来了希望，研究结果显示GLP-1RA如利拉鲁肽等药物不仅可以有效改善血糖、血压、血脂、体重等心血管危险因素，而且可显著降低心血管死亡及全因死亡风险在内的“硬终点”。
因此，在2018年ADA联合欧洲糖尿病研究协会（EASD）制定了T2DM患者高血糖管理共识中，首次将心血管风险评估引入到糖尿病的诊疗路径，推荐对于伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或者慢性肾病（CKD）的患者，在二甲双胍治疗不达标情况下优先联合已证实具有心血管获益的降糖药物如GLP-1RA [6]。在2020年发布的ADA最新糖尿病诊疗标准及ADA/EASD 2019共识更新中，对GLP-1RA等新型降糖药物进行了推荐更新：T2DM患者合并ASCVD或者心血管高风险，在二甲双胍治疗基础上无论HbA1c控制如何均应尽早启用GLP-1RA等已证实心血管获益的降糖药物[7-8]。新指南增加了对于具有心血管高风险指标的人群的推荐，将降低心血管事件风险视为这类人群首要治疗目标（图1）。
图1.2020 ADA糖尿病诊疗标准2型糖尿病患者的降糖治疗路径
利拉鲁肽 “心”适应症中国获批突破T2DM心血管疾病管理困境
GLP-1RA如利拉鲁肽因其出色的降糖疗效、改善血压、血脂、体重等综合代谢指标同时拥有心血管获益受到各大糖尿病及心血管指南推荐。近日，基于其CVOT研究-LEADER研究结果， NMPA正式批准了利拉鲁肽的心血管适应症，即用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。这意味着，利拉鲁肽成为目前中国唯一具有心血管适应症的降糖药物，对于合并心血管疾病的糖尿病患者，NMPA允许使用利拉鲁肽以降低此类患者的主要心血管不良事件风险。这将极大推动临床医生以心血管事件减少为目标的T2DM综合管理理念的建立。
LEADER 研究是一项多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照试验。结果显示，对来自32个国家（包括中国）9340例T2DM伴心血管高风险患者进行，中位随访3.8年，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组获益明显，包括：显著降低心血管死亡风险22%（P=0.007）；显著降低全因死亡风险15%（P=0.02）；显著降低主要心血管不良事件风险（MACE）13%（非劣效检验P<0.001，优效性检验P=0.01） [9]（图2）。
图2.LEADER研究结果显示利拉鲁肽可以降低主要心血管不良事件
安全性方面，利拉鲁肽治疗组低血糖（HR=0.80，P＜0.001）和重度低血糖（HR=0.69，P=0.016）的发生率显著低于安慰剂组[9]。
LEADER研究事后分析显示 [10]，利拉鲁肽的心血管保护作用独立于基线血脂水平和他汀类药物的应用（交互P分别为0.51和0.20），其证实心血管疾病/冠心病合并糖尿病患者在标准心血管药物治疗基础上使用利拉鲁肽可以进一步减少心血管事件发生风险。
此外，多项循证证据显示利拉鲁肽可以全面改善心血管危险因素，除有效降糖之外，具备降压、调脂、减重等多重疗效。LEAD 系列研究结果表明，利拉鲁肽单药治疗或与其他降糖药物（二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮） 联合治疗均可降低T2DM 患者的HbA1c达1.1%~1.6%；减轻体重2~3 kg[11-17]；降低空腹胆固醇及甘油三酯的水平 [18]。一项平行、随机、双盲对照研究显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽还可显著降低24 小时收缩压达5.73 mm Hg（P=0.007g[19]。此外，LEAD-2 研究显示，与格列美脲相比，利拉鲁肽与二甲双胍联用还可有效减少内脏脂肪达2.4 kg，降低内脏脂肪比例达17%（P <0.05）[20]（图 3）。
图3.LEAD系列研究表明利拉鲁肽可以改善各项心血管危险因素
利拉鲁肽满足临床需求，早起始早获益
研究显示约半数T2DM患者在新诊断时即合并CVD风险[21]，早期对患者进行心血管疾病风险评估和综合管理至关重要。ESC/EASD 2019指南推荐T2DM患者合并心血管疾病或CV高风险应尽早起始已证明心血管获益的新型降糖药物如GLP-1RA和SGLT2抑制剂，阻断心血管事件链的进展[22]。相校于SGLT2抑制剂，利拉鲁肽更多地作用于动脉粥样硬化的发生和发展过程，减少了心血管事件和死亡风险，更适合用于动脉粥样硬化介导的相关疾病[23]。GLP-1RA如利拉鲁肽通过多重获益，降低远期心血管风险，适合T2DM患者早期应用干预心血管风险。
结 语
重视糖尿病患者综合管理、降低心血管疾病的发生及死亡风险是糖尿病治疗的重要方向。糖尿病早期心血管风险即已增高，最新指南指出应尽早进行心血管风险评估，对于合并ASCVD或者心血管高风险的T2DM患者，在二甲双胍治疗的基础上无论HbA1c控制如何均应尽早启用GLP-1RA等已证实心血管获益的降糖药物。近日， NMPA权威批准了GLP-1RA利拉鲁肽的心血管获益适应症，为临床医生进行糖尿病患者心血管风险管理提供了有力的武器。
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