近日，《柳叶刀》杂志（THE LANCET）刊登了由荷兰研究者Marieke Gimbel教授领衔的POPular AGE研究论文。该研究认为，对于≥70岁的NSTE-ACS患者，与新型P2Y12受体抑制剂相比，氯吡格雷出血发生率更低，且同样降低缺血事件发生率，是更合适的抗血小板选择。
研究背景
老年患者通常被排除在大型临床研究之外。例如，在TRITON-TIMI 38和PLATO中，只有13％和15％的患者为75岁及以上（中位年龄约为61岁），然而登记数据表明超过三分之一的NSTEMI患者为75岁以上老年患者。因此，POPular AGE研究旨在探寻老年NSTE-ACS患者更合理的抗血小板治疗策略。（注：研究者声明未接受商业途径资金支持。）
研究方法
POPular AGE研究在荷兰开展，纳入了来自12家医疗机构的1002例≥70岁NSTE-ACS患者（图1），随机分为氯吡格雷组（500例）和替格瑞洛或普拉格雷组（502例），后者因实际接受替格瑞洛患者比重较大（95%）而最终被称为替格瑞洛组。两组分别接受负荷剂量：氯吡格雷300或600 mg，随后氯吡格雷75 mg每日1次 vs. 替格瑞洛180 mg或普拉格雷60mg，随后替格瑞洛90 mg每日2次或普拉格雷10 mg每日1次。研究的主要终点为安全性终点（主要为出血事件）和有效性终点（主要为全因死亡、卒中、心肌梗死和出血组成的临床净效益）。
图1. POPular AGE研究设计
研究终点
1、安全性终点
主要出血终点：氯吡格雷组出血发生率显著低于替格瑞洛组（PLATO定义的大/小出血18% vs. 24%，HR=0.71，95%CI：0.54-0.94；P=0.018）（表1、图2）。并且，氯吡格雷组的PLATO定义的非冠状动脉旁路移植术（CABG）相关大出血（5% vs. 9%，P=0.013）和致命性出血（0 vs. 9%，P=0.026）的发生率也显著低于替格瑞洛组（表2）。
表1. 氯吡格雷组与替格瑞洛组的出血终点比较
图2. 氯吡格雷组与替格瑞洛组主要出血终点比较
2、有效性终点
在复合临床净效益终点（随访12个月后的全因死亡、心肌梗死、卒中和PLATO定义的大/小出血）方面，氯吡格雷组不劣于替格瑞洛组（ARD=-4%，95%CI：-10.0~1.4；P=0.03）（表2、图3）；两组在心血管死亡、心肌梗死和卒中组成的复合缺血终点方面没有显著差异（11% vs. 12%，P=0.71）（表2）。Gimbel教授指出：“糖尿病患者，既往心肌梗死，肾功能，年龄和性别的亚组分析都显示出有利于氯吡格雷的趋势，这增加了[整体]终点的稳健性。”
表2. 氯吡格雷组与替格瑞洛组在有效性终点方面的比较
图3. 临床净效益：氯吡格雷非劣于替格瑞洛
研究结论
高龄患者临床情况复杂，出血风险较高，需慎重选择抗栓方案。POPular AGE研究终点表明，与替格瑞洛相比，在≥70岁的NSTE-ACS患者中，氯吡格雷可显著降低出血发生率，而总的临床净效益具有非劣性。因此对于该类患者，氯吡格雷是优选的抗血小板药物。
讨论与总结
高龄患者临床情况复杂，抗血小板治疗须慎重考量出血缺血风险
高龄ACS患者是非常特殊的一类患者，通常患者冠状动脉病变复杂，常伴发多种合并症，而且合并用药复杂；而且更值得注意的是老年患者凝血因子水平升高，出血风险高于一般ACS患者。因此在为高龄ACS患者制定抗血小板治疗方案时应当更为谨慎地评估缺血出血风险，选择合理的治疗。
POPular AGE研究带来的启示
POPular AGE研究是首个在70岁以上老年ACS患者中开展的抗血小板药物安全性和临床净获益对比研究。研究证实相较替格瑞洛或普拉格雷，氯吡格雷能够更显著降低70岁以上NSTE-ACS患者的出血发生率，同时显示与前者相当的疗效；而且研究中氯吡格雷也显示了更好的药物依从性。对于患者如何选择抗血小板，研究员Marieke Gimbel认为，年龄是考虑选择氯吡格雷的一个重要因素。因此，氯吡格雷是70岁以上NSTE-ACS患者更优的抗血小板选择。
参考文献
Marieke Gimbel， Khalid Qaderdan， LauraWillemsen， et al. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised， open-label， non-inferiority trial. The Lancet， available online 23 April 2020.