编者按：2019中国高血压大会暨中国医师协会高血压专业委员会年会在北京国家会议中心举办。今天上午，在大会的高血压及心血管疾病综合论坛上，第四军医大学唐都医院李雪教授以抗凝治疗药物研究进展为题为与会者进行阐述。
第四军医大学唐都医院 李雪教授
人体凝血系统简介
人体凝血系统包括外源性凝血系统和内源性凝血系统两部分，其中，外源性凝血系统之遥通过自身血栓途径发挥作用，内源性凝血系统主要通过接触性血栓途径发挥作用。
凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带，是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白并诱发血小板聚集。
抗凝药物研究进展简史
二十世纪世纪30年代普通肝素应用于临床，40年代华法林登上舞台，此后近40年，抗凝药物并未取得突破进展。进入80年代，随着药物科技产业的高速发展，抗凝药物研发逐渐驶入“快车道”，从低分子肝素到90年代静脉直接凝血酶抑制剂，此后的21世纪，新抗凝药物的诞生间隔越来越短，平均2～3年就有一种新药物出现，静脉间接Xa抑制剂、直接凝血酶抑制剂、直接口服Xa因子抑制剂和直接口服抗凝血酶抑制剂就是在这个时间段诞生的。
01、肝素
作为广泛应用于一线治疗的抗凝药物，肝素是STEMI溶栓治疗或PCI前最关键的基础性治疗，国内外指南均给予1类推荐，也应用于PCI术中的抗凝治疗。
肝素治疗的局限性是，使用时需要监测ACT（250～350 s），给药剂量不同则药物半衰期不同，临床治疗时医生难以掌握，且易发生血小板减少症。
02、华法林
华法林是目前唯一应用于瓣膜性心房颤动治疗的抗凝药物，可预防心脏瓣膜置换术后血栓的形成，并预防和治疗深静脉血栓形成。华法林主要通过肝脏排泄，极少量以原型经肾脏排泄。患者使用中发生出血症状时，可通过肌肉注射维生素K拮抗。
华法林治疗的局限性在于，患者个体差异大，对已合成的凝血因子无效，必须待相关凝血因子耗竭后才发回抗凝效应，同时易受食物、药物、酒精、年龄和某些疾病因素的影响，必须定期监测国际化比值（INR）。
03、低分子肝素
低分子肝素是国内外指南唯一推荐用于ACS患者PCI围术期的抗凝药物，广泛适用于STEMI和NSTEMI患者。低分子肝素治疗抗因子Xa:IIa比值增加，增加生物利用度并延长半衰期，同血浆蛋白和内皮细胞非特异性结合减少。PCI术中应用低分子肝素+GP IIb/IIIa是安全的。在使用剂量方面，肾功能明显下降（eGFR<30 ml/min/1.73 m2）及高龄患者（75岁以上）应使用1 mg/kg qd皮下注射（起始不用负荷剂量）。
低分子肝素治疗时应避免与普通肝素交叉使用，否则增加出血并发症风险。
04、静脉间接Xa抑制剂 直接口服抗凝血酶抑制剂
静脉间接Xa抑制剂是高选择性游离Xa因子抑制剂，不抑制血小板聚集，因此罕有血小板减少症发生，半衰期为17小时，有效作用时间可持续24小时。此外，还可显著降低NSTEMI患者的出血风险，但导管内血栓风险较低分子肝素更高，也不能用于eGFR<20 ml/min/1.73 m2的人群。
05、直接口服Xa因子抑制剂
直接口服Xa因子抑制剂可高效抑制凝血酶生成，对凝血酶诱导的血小板凝聚无直接作用，通过口服用药快速吸收，2～4小时即达峰，无需因年龄、性别、体重、轻度肝功能损害调整剂量，不受饮食限制。
但直接口服Xa因子抑制剂的局限在于，目前缺少特异性拮抗剂，硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响其抗凝活性。此外，由于与血浆蛋白高度结合，直接口服Xa因子抑制剂也不能被透析。对于瓣膜性心房颤动患者，指南不推荐使用直接口服Xa因子抑制剂治疗。
06、直接凝血酶抑制剂
对于早期PCI的中高危NSTEMI患者，直接凝血酶抑制剂是普通肝素和低分子肝素的最适宜替代药物，可应用于肝素诱导性血小板减少症患者，安全性良好，可用于高出血风险及高龄PCI患者。
但此类药物价格偏高，且目前尚无已知特异性拮抗剂，对于eGFR<30 ml/min/1.73 m2的人群及血液透析患者应酌情减少用药剂量。
主要抗凝药物临床应用特点
01、西洛他唑
1995年上市，可治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性闭塞症。
02、双嘧达莫
用于预防血栓栓塞性疾病，由于可引起“盗流”现象，不宜用于严重冠心病和左心室流出道梗阻性病变的患者。
03、氯吡格雷
与阿司匹林联合使用，用于ACS患者术前术后的抗凝治疗。
04、普拉格雷
与阿司匹林联合使用可降低心血管事件风险，75岁以上患者可能增加出血风险不推荐使用。
05、替格瑞洛
用于ACS患者，可降低血栓性心血管事件的发生率，被多个国内外指南列为一线治疗药物。
06、替罗非班
常与肝素合用，可减少ACS和PCI治疗后冠心病事件风险，改善患者症状和预后。
07、依替非巴肽
可经血液透析清楚，用于ACS及PCI患者。老年患者使用无需调整剂量，但用于体重较轻（50 kg以下）患者可能加重出血风险。