2013年6月15日，泰毕全^®（达比加群酯）中国上市会在上海召开。由德国勃林格殷格翰制药公司研制的全球首个成功上市的新型口服抗凝药物（NOAC）——泰毕全^®（达比加群酯）正式在中国登录！作为首个在中国获批成人非瓣膜性心房颤动（房颤）卒中预防适应证的NOAC，泰毕全^®必将引领中国房颤卒中预防的全新时代！

预防房颤卒中，中国形势严峻——张澍 教授

    房颤是卒中的独立危险因素，房颤患者的卒中发生率是非房颤患者的5倍。而房颤引发的卒中近90%是缺血性卒中，所以缺血性卒中的预防尤为重要。房颤卒中预防最为有效的手段是口服抗凝药物，研究显示传统口服抗凝药物华法林可降低卒中发生风险64%。然而我国房颤患者的抗凝治疗状况却不容乐观，仅不足3%的房颤患者接受了治疗。究其原因，主要是由于华法林在临床应用中存在诸多局限，降低了患者的依从性，如治疗窗窄、出血风险较高、须频繁监测凝血功能并调整药物剂量、且与多种食物或药物存在相互作用等。

    此外，值得注意的是，在我国仍有部分患者以抗血小板药物阿司匹林等进行房颤卒中预防。已有研究表明，与阿司匹林相比，华法林可显著降低房颤卒中风险36%；而在高危患者中，阿司匹林的疗效甚至不优于安慰剂。故房颤患者的卒中预防，抗凝治疗才是关键。

    在我国首部《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》已明确指出，CHADS2评分≥1分的房颤患者，若无禁忌证，应积极进行抗凝治疗。房颤卒中预防的未来发展将主要围绕加强患者管理、规范房颤卒中预防、优化华法林的使用、选择NOAC（如达比加群酯）等开展。

RE-LY研究全球及亚洲数据解读——朱俊 教授

    长期抗凝治疗随机评价（RE-LY）研究是一项全球多中心、随机Ⅲ期临床研究，旨在评价达比加群酯预防房颤卒中的疗效和安全性。该研究纳入至少伴有一项卒中危险因素的非瓣膜性房颤患者，共18113例，分为3组，分别口服标准剂量华法林[国际标准化比值（INR ）2.0~3.0]、达比加群酯[110 mg，每天2次（bid）]、达比加群酯（150 mg，bid）。主要终点为卒中或全身性栓塞的发生，中位随访时间为2年。

    结果显示，与调整剂量的华法林相比，达比加群酯（150 mg bid）可显著降低卒中或全身性栓塞风险35%（P＜0.001，图1）、缺血性卒中风险24%（P=0.03）、出血性卒中风险74%（P＜0.001）（图2）及心血管死亡风险15%（P=0.04）。达比加群酯（110 mg bid）降低卒中或全身性栓塞风险的作用不劣于标准剂量华法林（非劣效性检验P＜0.001），且与调整剂量的华法林相比，其显著降低出血性卒中风险69%（P＜0.001）。在安全性方面，达比加群酯（150mg bid）显著降低总体出血9%（P=0.002）、颅内出血风险59%（P＜0.001）及危及生命的出血风险20%（P=0.03）。达比加群酯（110 mg bid）可显著降低大出血风险20%（P=0.003）、总体出血22%（P＜0.001）、颅内出血风险70%（P＜0.001）及危及生命的出血风险33%（P＜0.001）。（图3）

图1  达比加群酯（150 mg bid）显著降低房颤患者卒中和全身性栓塞风险

图2  达比加群酯（150mg，bid）是目前唯一证实可同时降低缺血性卒中和出血性卒中风险的新型口服抗凝药物

图3  达比加群酯显著降低各种出血风险

    RE-LY研究在10个亚洲国家共纳入2782名房颤患者，约占研究总受试者人数的15%。该亚组分析结果显示亚洲人群卒中和全身性栓塞风险总体高于非亚洲人群，接受华法林治疗的亚洲患者出血性卒中的发生率也较非亚洲患者显著增高（风险比2.4）。但达比加群酯150mg在亚洲和非亚洲人群中的疗效仍具有一致性。相对于华法林组3.06％的卒中和体循环栓塞的年发生率，达比加群酯150 mg治疗组为1.39%，达比加群酯110 mg治疗组为2.50%。 

    在亚洲人群中，两种剂量方案的达比加群酯治疗相较华法林治疗均显著降低大出血事件年发生率达43%（150 mg治疗组为2.17%，110 mg治疗组为2.22%，对比华法林治疗组3.82%）。而且，达比加群酯150 mg的大出血风险在亚洲人群和非亚洲人群中存在显著的交互作用（P=0.008），提示与非亚洲人群相比，在亚洲人群中达比加群酯150 mg的大出血风险更低，安全性更好。与华法林相比，两种剂量方案的达比加群酯均显著降低颅内出血发生率，且在亚洲患者中降低幅度更加显著，达比加群酯110 mg显著降低颅内出血风险达80％；达比加群酯150 mg显著降低颅内出血风险达60％。亚洲患者在疗效和安全性方面与全球总体结果基本一致，且表现出更为良好的安全性。

从生物统计学看RE-LY研究——贺佳 教授

    优效性试验中首选意向性治疗（ITT）分析，可以避免与早期脱落研究相关的偏倚。传统上，优效性试验的结果分析遵循意向性治疗原则，应包含患者发生于停止治疗后的终点。非劣效试验中，同时进行ITT和基于符合方案人群的分析（PP）是很重要的，两种分析结果的差异需要仔细的检查。RE-LY研究的设计和统计学参数的设定均基于可靠的文献和科学的计算。RE-LY研究的所有结果分析都基于意向性治疗人群分析（ITT分析），且RELY研究的PP分析与ITT分析结果一致。ITT分析纳入了试验全程各种依从性不佳或因不良事件而脱落的病例数据，更能够反映临床实践中的情况，是检验药物优效性的标准方法。PP分析删除了一部分受试者，会提高疗效，与上市后的市场真正疗效不符，而且两组的基线情况也发生了改变，两组病例数不平衡，对试验结果总是会产生影响。在最后的统计报告中，所有的疗效指标和安全性指标均需要报告ITT分析结果与PP分析结果，如果二者一致，进一步地说明该试验结论可靠；反之，说明试验结论不可靠，应进一步分析原因。

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