编者按：肥厚型心肌病是临床常见的单基因遗传病，发病率约1/500，其中约70%为梗阻性肥厚型心肌病。多年来HCM药物治疗一直无突破，直至2016年Mavacamten问世。美国心脏病学会年会（ACC.21）上公布了EXPLORER-HCM研究最新结果，本刊特邀北京大学第一医院郑博教授深入解读。

 

 

    肥厚型心肌病（HCM， Hypertrophic cardiomyopathy）是一种原发性心肌疾病，其特征为左心室肥厚、过度收缩以及舒张功能受损，这与心脏的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用增强有关[1]。患者通常表现为运动耐量下降、疲劳、呼吸急促和胸痛，这些都会影响人们的生活质量[2]。尽管近年来器械治疗梗阻性肥厚型心肌病（oHCM， obstructive hypertrophic cardiomyopathy）的研究不断涌现，但遗憾的是药物治疗在几十年间并未有突破性进展。

 

    目前oHCM的主要治疗目标是改善症状，然而治疗肥厚型心肌病的药物选择并非疾病特异性（包括β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂），且病人接受治疗往往不充分或者耐受性差。Mavacamten是一种β-心肌肌球蛋白的小分子变构调节剂[3]，其通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，从而在根本上改善心肌收缩的功能亢进和心肌细胞的能量利用问题，进而改善心肌的舒张功能，改善患者症状（图1）。

 

图1-1：MYK-461分子结构

 

图1-2：小分子肌节蛋白收缩抑制剂治疗小鼠肥厚型心肌病机制

 

    2016年Science杂志发表的重磅基础研究首次提出MYK-461（Mavacamten化学名）可以通过降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性来降低心肌收缩力，减轻HCM小鼠的心肌肥厚、心肌纤维化[4]（图2，图3）。

 

图2：R403、R719和R453分别为不同基因突变导致的HCM，红色实线为未经MYK-461治疗的HCM小鼠，蓝色实线为经MYK-461处理后的HCM小鼠，可见无论对于哪种基因变异所产生的HCM，MYK-461均能够减少LVWT（左心室厚度）

 

图3：红色柱体为未经MYK-461处理的HCM，蓝色柱体为经过MYK-461处理的HCM，可见MYK-461减少了HCM小鼠心脏的纤维化

 

    PIONEER-HCM研究显示无论对于检测性指标（如运动后LVOT压力梯度，静息LVEF水平，NT-proBNP等）还是症状性指标（如NYHA分级，呼吸困难评分），使用Mavacamten后均可以得到改善，且改善程度和药物浓度呈正相关[5]（图4）。前期的MAVERICK-HCM试验证实使用Mavacamten不仅可改善nHCM患者的心脏舒张功能，且其耐受性与安全性也得到了保证。动物实验证实Mavacamten治疗可降低心肌收缩力，消除收缩前向运动（SAM），改善心肌压力-容积关系[6]。

 

图4：Mavacamten对于检测性指标以及症状性指标的改善情况

 

 

 

    2021年5月16日，ACC2021年会公布了Mavacamten对有症状的oHCM患者健康益处的临床研究。EXPLORER-HCM是一项Ⅲ期的随机双盲、安慰剂对照国际多中心研究，是同类研究中第一项也是规模最大的前瞻性评估oHCM患者报告结果的临床研究，旨在探讨Mavacamten对患者健康状况的影响，包括症状、生理、社会功能以及生活质量。

 

 

 

    研究在13个国家的68个临床心血管中心入组了251例有症状的oHCM患者。入选标准包括：年龄≥18岁且明确诊断为oHCM（原因不明的左心室肥厚，最大左心室壁厚度为≥15 mm[如果是家族性肥厚型心肌病，则为≥13 mm]；静息、Valsalva动作后或运动时的左室流出道（LVOT）压力阶差峰值≥50 mmHg；左心室射血分数≥为55%；以及NYHA分级II-III级）。受试者必须能够安全地进行直立心肺运动测试，关键排除标准包括：既往有晕厥病史、筛选期6个月内发生过运动时持续性室速、校正的QT间期超过500 ms以及房颤的患者。允许受试者既往服用β受体阻滞剂或者非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，但基本保持受试期间剂量稳定，使用丙吡胺的患者不作入选。

 

    受试者按照1:1随机分为安慰剂组和Mavacamten组（起始剂量5mg每日一次，在第8周和14周时逐渐滴定到最大量15mg，每日一次），两组人群的基线数据（包括人口学特点及HCM严重程度）均无显著性差异。整个治疗期为30周。研究主要评估指标是疾病特异性堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ），包括患者自我报告的KCCQ，涵盖生理功能受限以及所有症状的KCCQ临床总结（KCCQ-CS）以及涵盖生理功能受限、社会功能受限、所有症状以及生活质量的KCCQ整体总结（KCCQ-OS）。目前已有研究证实KCCQ与死亡率、住院率以及治疗费用直接相关[7-9]，但尚未明确显示于肥厚性心肌病患者中。KCCQ对健康状态的评估采用百分制，0-24为极差-差，25-49为差-中等，50-74为中等-较好，75-100为较好-好。分别评估了基线、治疗6周、12周、18周、30周以及治疗结束后2周（即研究38周）时的KCCQ评分并进行了统计分析（图5）。

 

图5 EXPLORER-HCM研究设计

 

 

 

    由于部分患者的KCCQ结果未能获得，最终共纳入98例Mavacamten和96例安慰剂受试者进行了数据分析。结果显示，在治疗30周时，服用Mavacamten组的KCCQ?OS评分与基线相比的变化（平均14.9[SD 15.8]）大于安慰剂组（平均5.4[13.7]），两组相差9.1分（95%CI：5.5~12.8；P<0.0001），两组患者的KCCQ评分均下降，以Mavacamten组更为明显，但是与基线KCCQ评分相比，均无显著差异。（图6）

 

图6：Mavacamten治疗组与安慰剂组治疗期间KCCQ-OS评分的变化

 

    KCCQ评分可分为多类，包括症状、生理功能限制、社会功能限制、生活质量等各个方面，从分类的KCCQ评分来看，Mavacamten患者的评分改善均显著优于安慰剂组。（图7）

 

图7：从基线到治疗30周时，各项KCCQ评分的均值变化

 

    根据治疗前后KCCQ评分的变化情况，将受试者分为临床恶化（≤-5分）、临床无明显变化（-5~＜5分）、临床轻微改善（5~10分）、临床明显改善（10~＜20分）和临床极为显著改善（≥20分）五组。结果提示Mavacamten取得了更为显著的疗效，每5例接受治疗的患者，就有1例可获得极为显著的症状改善。经过30周的治疗后，Mavacamten有36%的患者达到了临床极为显著改善，而安慰剂组只有15%。安慰剂组有23%患者出现了临床恶化，Mavacamten组只有9%（图8）。同时，在所有受试者中，KCCQ评分改善最为显著的也是峰值耗氧量提高（≥3 ml/kg/min）最为显著的人群。

 

图8：治疗30周时受试者临床变化情况

 

    安全性方面，Mavacamten组受试者有7人出现了左室射血分数的下降，其中6人提供了可分析的KCCQ评分，他们的KCCQ评分改善情况与Mavacamten组其他受试者改善情况相似。

 

 

 

    EXPLORER-HCM研究作为一项新药的Ⅲ期临床试验，首次评估了Mavacamten对有症状的oHCM患者的治疗作用。EXPLORER-HCM试验显示，Mavacamten治疗对pVO2和临床医生指定的NYHA分级有实质性的好处[10]，新型肌球蛋白抑制剂Mavacamten可显著改善症状性HCM患者的生理功能，症状缓解和生活质量。特别是，KCCQ?OS评分有很大改善（≥20分）的患者比例远远高于安慰剂组患者。

 

    此外，EXPLOERE-HCM心脏磁共振（Cardiac magnetic resonace，CMR）亚组研究[11]发现Mavacamten与LVMI（左室质量指数）（组间差异：-30.0 g[95%CI：-43.3～-16.7；P＜0.0001]）、LVWTmax（最大左室壁厚度）（组间平均差异：-13.1 g/m2[95%CI：-18.7～-7.5；P=0.0002]）以及LAVI（最大左心房容积指数）（组间平均差异：-10.3 ml/m2[95%CI：-16.0～-4.6；P=0.0004]）显著降低有关，且与安慰剂相比，Mavacamten组高敏心肌肌钙蛋白（hs-CTNI）减少50%，氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）减少80%（P＜0.01），LVMI的变化与hs-CTNI的变化呈正相关（n=31；Rho=0.75[95%CI 0.53-0.87]）。

 

    但需要注意的是EXPLORER-HCM研究并未观察包括死亡/心衰入院等临床硬终点，相当比例的患者缺失以及严格的纳入标准，都是研究中需要考量的因素，同时停药后症状很快恢复至基线状态，提示Mavacamten需要持续治疗方可有效缓解临床症状。因此，对于长期预后的改善、心脏结构的影响以及安全性的评估需要在更长的时间维度继续观察。为了更好地确定超过30周的治疗结果，EXPLORER-HCM试验正在延长开放标签随访5年，以便更好地确定治疗的安全性和有效性（MA VA?LTE；NCT03723655）。

 

    EXPLORER-HCM纳入的人群包括血液动力学有意义和症状性HCM患者，类似的疗效是否能在其他患者群体中同样观察到，例如那些功能更差的NYHA疾病，不那么严重的梗阻，或者nHCM患者，这些问题有待未来开展更大规模的临床研究，提供更多的循证医学证据。

 

 

    ▼参考文献

 

    1.Marian， A.J. and E. Braunwald， Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics， Pathogenesis， Clinical Manifestations， Diagnosis， and Therapy. Circ Res， 2017. 121(7): p. 749-770.

    2.Zaiser， E.， et al.， Patient experiences with hypertrophic cardiomyopathy: a conceptual model of symptoms and impacts on quality of life. J Patient Rep Outcomes， 2020. 4(1): p. 102.

    3.Grillo， M.P.， et al.， In vitro and in vivo pharmacokinetic characterization of mavacamten， a first-in-class small molecule allosteric modulator of beta cardiac myosin. Xenobiotica， 2019. 49(6): p. 718-733.

    4.Green， E.M.， et al.， A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science， 2016. 351(6273): p. 617-21.

    5.Heitner， S.B.， et al.， Mavacamten Treatment for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Clinical Trial. Ann Intern Med， 2019. 170(11): p. 741-748.

    6.Tuohy， C.V.， et al.， Hypertrophic cardiomyopathy: the future of treatment. Eur J Heart Fail， 2020. 22(2): p. 228-240.

    7.Heidenreich， P.A.， et al.， Health status identifies heart failure outpatients at risk for hospitalization or death. J Am Coll Cardiol， 2006. 47(4): p. 752-6.

    8.Soto， G.E.， et al.， Prognostic value of health status in patients with heart failure after acute myocardial infarction. Circulation， 2004. 110(5): p. 546-51.

    9.Chan， P.S.， et al.， Patient health status and costs in heart failure: insights from the eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study (EPHESUS). Circulation， 2009. 119(3): p. 398-407.

    10.Olivotto， I.， et al.， Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet， 2020. 396(10253): p. 759-769.

    11.Saberi， S.， et al.， Mavacamten Favorably Impacts Cardiac Structure in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: EXPLORER-HCM Cardiac Magnetic Resonance Substudy Analysis. Circulation， 2021. 143(6): p. 606-608.

 

    专家简介

 

 

    郑博，北京大学第一医院心内科主任医师、副教授、硕士研究生导师，北京大学第一医院心血管病研究所副所长，毕业于北京大学医学部并获得医学博士学位，2013年赴美国哥伦比亚大学医学中心纽约长老会医院从事博士后研究。现任美国心脏协会专家会员（FACC）、欧洲心脏学会专家会员（FESC）、亚太介入心血管病学学会专家会员（FAPSIC）、第十届中华医学会心血管病分会青年委员、第十一届中华医学会心血管病分会冠脉腔内影像和生理学学组委员、北京医学会心血管病分会青年委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会委员、中国医师协会冠脉介入专业委员会委员、Circulation杂志中文版编委、Cardiology Plus杂志特约编辑、European Heart Journal 中文版青年编委，中国介入心脏病学杂志青年编委，中国心血管病研究杂志青年编委。

 

 

    骆星谕 北京大学第一医院

 

    住院医师，在读专业型硕士研究生（2018-2021）。2018年本科毕业于武汉大学医学部，同年进入北京大学第一医院就读专业型硕士研究生，接受住院医师规范化培训。