金冬霞，丛洪良

 

天津市胸科医院

 

编者按

 

心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急性、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征，包括：稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、微血管性心绞痛、变异型心绞痛（即血管痉挛性心绞痛）。那么临床对抗心绞痛的药物应该如何选择，天津市胸科医院丛洪良教授对此进行了解读分享，欢迎各位读者交流学习。

 

2019年欧洲心脏病学会（ESC）指南^[1]提出慢性冠状动脉综合征（CCS）的概念，并指出CCS是排除急性冠状动脉血栓形成的所有冠心病临床情况，即包括了上述心绞痛类型，尽管冠状动脉疾病在急性事件中是相对“稳定的”，但潜在的疾病状态却并不稳定，风险极大。CCS治疗基石仍然在于预防心血管事件和改善生活质量（包括生活方式管理、抗栓治疗、抗炎、降糖降脂药物）和抗心绞痛药物治疗缓解症状。2019年ESC关于CCS指南提出了抗心绞痛个体化治疗方法。越来越多的研究表明对于稳定型CCS患者进行心外膜冠状动脉的血运重建的临床获益有限，提示心绞痛的复杂病理生理学机制，不仅涉及冠脉大血管，还涉及到微血管功能障碍。尽管在对CCS患者进行的大规模的随机对照试验中，抗心绞痛药物并没有改善患者预后，但这些药物仍然是缓解症状和改善生活治疗不可或缺的方法。心绞痛患者接受药物治疗有两个目的，即缓解症状及预防心血管事件改善预后^[2]。

 

一、缓解症状、改善缺血的药物

 

目前缓解症状、改善缺血的药物主要包括三类：β受体阻滞剂、硝酸酯类药物和钙通道阻滞剂（calcium channel blocker， CCB）。缓解症状与改善缺血的药物应与预防心肌梗死和死亡的药物联合使用，其中β受体阻滞剂同时兼有两方面的作用。

 

1.1

β受体阻滞剂

 

β受体阻滞剂是经典的抗心绞痛药物，只要无禁忌证，应作为慢性稳定型冠心病（SCAD）患者的初始治疗药物。β受体阻滞剂通过抑制心脏β肾上腺素能受体，减慢心率、减弱心肌收缩力、降低血压以减少心肌耗氧量，还可通过延长舒张期以增加缺血心肌灌注；同时对于心率不能降低者，能够改善α肾上腺素能受体引发的冠脉收缩，因而可以减少心绞痛发作和提高运动耐量。目前更倾向于选择性β1受体阻滞剂，如琥珀酸美托洛尔、比索洛尔。应用β受体阻滞剂治疗期间心率宜控制在55~60次/min。

 

目前大量研究表明β受体阻滞剂的获益仅限于心梗后伴左室功能障碍者或心梗后早期患者，而对于无心梗或无左室功能障碍的CCS患者似乎无明显获益。因此β受体阻滞剂的应用需注意个体化。

 

1.2

硝酸酯类

 

硝酸酯类药物为内皮依赖性血管扩张剂，在SCAD患者中有效剂量的硝酸酯类药物通过优先扩张静脉降低前负荷、左室舒张末期充盈压和左室壁张力 ，减少心肌需氧和改善心肌灌注，从而改善心绞痛症状；还可扩张冠状动脉偏心狭窄、改善侧枝血流，进而改善心内膜下心肌缺血。舌下含服或喷雾用硝酸甘油仅作为心绞痛急性发作时缓解症状用药，也可在运动前数分钟预防使用。心绞痛发作时，可舌下含服硝酸甘油0.3~0.6 mg，每5 min含服1次直至症状缓解，15 min内含服最大剂量不超过1.2 mg。长效硝酸酯类用于降低心绞痛发作的频率和程度，并可能增加运动耐量。长效硝酸酯类不适用于心绞痛急性发作，而适用于慢性长期治疗。因此每天用药时应注意给予足够的无药间期（8~10 h），以减少耐药性的发生.

 

1.3

 

钙离子通道阻滞剂（CCB）

 

CCB通过改善冠状动脉血流和减少心肌耗氧发挥缓解心绞痛作用，分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，共同的药理特性为选择性抑制血管平滑肌、使心肌L通道开放。不同点在于与钙通道孔隙结合位点不同，二氢吡啶类药物（包括氨氯地平、硝苯地平、非洛地平）对血管的选择性更佳。但由于二氢吡啶类药物具有反射性提高心率作用，适合与β受体阻滞剂联合使用。非二氢吡啶类药物（包括维拉帕米、地尔硫?）可降低心率。地尔硫?治疗劳力型心绞痛较维拉帕米不良反应小。

 

心力衰竭患者应避免使用CCB，因其可使心功能恶化，增加死亡风险，尤其是短效的二氢吡啶类以及具有负性肌力作用的非二氢吡啶类。当心力衰竭患者伴有严重的心绞痛，其他药物不能控制而需应用CCB时，可选择安全性较好的氨氯地平或非洛地平。

 

若β受体阻滞剂禁忌或不能耐受时，可选CCB类药物中的氨氯地平、硝苯地平或非洛地平，必要时可选用地尔硫?，或选择长效硝酸酯类药物。若β受体阻滞剂达到最大耐受剂量效果仍不理想时，可选用CCB类药物与长效硝酸酯类药物类药物联合使用。

 

1.4

其他药物

 

曲美他嗪：曲美他嗪通过调节心肌能量底物，提高葡萄糖有氧氧化比例，能改善心肌对缺血的耐受性及左心功能，缓解心绞痛。可与β受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用。对于SCAD患者，曲美他嗪可作为二线用药（Ⅱb，B）。

 

雷诺嗪（Ranolazine）：结构与曲美他嗪相似，能够减少脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化和心肌供氧供能，降低心绞痛发作，不引起心率减慢和血压下降。研究显示雷诺嗪能抑制运动期间ST段压低，延长踏车运动持续时间，推迟心绞痛发作。

 

尼可地尔：尼可地尔为烟酰胺的硝酸盐衍生物，可用于心绞痛的预防和长期治疗。尼可地尔可扩张冠状动脉血管，刺激血管平滑肌上ATP敏感性钾离子通道。长期使用尼可地尔还可稳定冠状动脉斑块。尼可地尔可用于治疗微血管性心绞痛。当使用β受体阻滞剂禁忌、效果不佳或出现不良反应时，可使用尼可地尔缓解症状（Ⅱa，B）。

 

伊伐布雷定：通过选择性抑制窦房结起搏电流使窦房结细胞动作电位的去极化斜率降低从而达到减慢心率的作用，进而延长心脏舒张期改善冠状动脉灌注、降低心肌氧耗，对心肌收缩力和血压无影响。具有心率越高，作用越强的效果。同时与非选择性β受体阻滞剂相比，伊伐布雷定不影响静息和静息状态下的冠状动脉直径，不会减缓运动中冠状动脉血流的增加。在慢性稳定性心绞痛患者中，如不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂效果不佳时，窦性心律且心率>60次/min的患者可选用此药物（Ⅱa，B）。

 

二、预防心血管事件、改善预后的药物

 

此类药物可改善患者的预后，预防心肌梗死、死亡等不良心血管事件的发生。主要包括抗血小板药物、调脂药物、β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。

 

2.1

抗血小板药物

 

抗血小板药物在预防缺血性事件中起着重要作用。无ACS及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）病史者，推荐阿司匹林长期服用（75~100 mg、1次/d）。CCS患者接受PCI治疗后，建议给予双联抗血小板药物治疗（DAPT，即阿司匹林基础上合用P2Y12受体拮抗剂）6~12个月。PCI或ACS后病情稳定的CCS患者，可根据临床危险因素或风险评分评价缺血和出血风险，如存在较高缺血和/或出血风险，可考虑延长或缩短DAPT疗程。既往1~3年前有心肌梗死病史的缺血高危患者，可考虑采用阿司匹林联合替格瑞洛（60 mg、2次/d）长期治疗。

 

2.2

调脂药物

 

已有大量证据表明缺血风险的下降和LDL-C的降幅有关。如无禁忌，需依据其血脂基线水平首选起始剂量中等强度的他汀类调脂药物，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量，推荐以LDL-C为首要干预靶点，目标值LDL-C<1.8 mmol/L，甚至1.2mmol/L。若LDL-C水平不达标，可与其他调脂药物（如依折麦布10 mg、1次/d）联合应用。如果LDL-C基线值较高，现有调脂药物标准治疗3个月后难以降至基本目标值，可考虑将LDL-C至少降低50%作为替代目标。若LDL-C基线值已在目标值以内，可将其LDL-C从基线值降低30%。LDL-C达标后不应停药或盲目减量。

 

2.3

β受体阻滞剂

 

对心肌梗死后患者，β受体阻滞剂能显著降低30%死亡和再发梗死风险。对合并慢性心力衰竭的SCAD患者，琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛与ACEI、利尿剂伴/不伴洋地黄同时应用，能显著降低死亡风险，改善患者生活质量。β受体阻滞剂对不伴有心力衰竭的SCAD患者可能也有保护作用，但目前为止尚无安慰剂对照研究支持这一观点。

 

2.4

ACEI、ARB或ARNI

 

根据HOPE、EUROPA等研究结果，ACEI类药物能使无心力衰竭的稳定性心绞痛患者或高危冠心病患者的主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中等）风险降低。对SCAD患者，尤其是合并高血压、LVEF≤40%、糖尿病或慢性肾病的高危患者，只要无禁忌证，均可考虑使用ACEI、ARB或ARNI。

 

三、抗心绞痛指南针

 

图1. 抗心绞痛药物指南针

 

注：针对不同慢性冠脉综合征患者的血流动力学状态、左心室功能和合并症量身定制抗心绞痛药物治疗方案。CCB，钙通道阻滞剂；DHP，二氢吡啶；LAN，长效硝酸酯类药物；pEF，左心室射血分数（LVEF）≥40%的任何情况；rEF，射血分数降低的心力衰竭。

 

尽管目前的指南推荐β受体阻滞剂和CCB作为一线抗心绞痛治疗^[1]，但没有证据表明这些药物优于二线治疗。基于研究证据和治疗指南，并考虑病理生理学、血液动力学和药理学，Edoardo Bertero等^[3]对伴或不伴心力衰竭的CCS患者的药物治疗提出了建议，即“抗心绞痛指南针”（antianginal compass）（图1）。血压下降或心率下降被视为排除药物滴定的条件，继续用药会进一步降低相应的血流动力学参数。

 

高血压和高心率患者更容易选择药物，可选择CCB和β受体阻滞剂。射血分数减低型心力衰竭（HFrEF）患者应优先考虑β受体阻滞剂和伊伐布雷定（窦性心律且心率≥70 bpm）。对于低血压或低心率的患者，雷诺嗪和曲美他嗪是安全的，无论患者伴或不伴HFrEF。

 

除了血流动力学因素，还需要考虑合并症和特殊情况。在糖尿病合并CCS患者中，雷诺嗪可降低糖化血红蛋白水平，并减少复发性缺血。关于β受体阻滞剂的选择，卡维地洛在糖尿病患者中比选择性β1受体阻滞剂具有更有利的代谢特征，但这种作用是否具有预后相关性尚不确定。一般而言，抗心绞痛药物不会显著损伤肾功能，但对于经肾脏排泄的药物应考虑调整用药剂量。

 

参考文献：

 

[1] Knuuti J， Wijns W， Saraste A， Capodanno D， Barbato E， Funck-Brentano C， Prescott E， Storey RF， Deaton C， Cuisset T， Agewall S， Dickstein K， Edvardsen T， Escaned J， Gersh BJ， Svitil P， Gilard M， Hasdai D， Hatala R， Mahfoud F， Masip J， Muneretto C， Valgimigli M， Achenbach S， Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020 Jan 14;41(3):407-477.

 

[2]王斌，李毅，韩雅玲.稳定性冠心病诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志，2018，46(09):680-694.

 

[3] Bertero E， Heusch G， Münzel T， Maack C. A pathophysiological compass to personalize antianginal drug treatment. Nat Rev Cardiol. 2021 Dec;18(12):838-852.

 

 

专家简介

 

丛洪良

 

博士研究生导师，教授，主任医师

 

天津市胸科医院

 

天津市心血管病研究所所长，美国冠脉介入治疗学会委员、美国心脏病学会会员、美国心脏病学院中国培训基地负责人、美国心脏病学会专业示范中心负责人、中国医师协会心血管分会常委、中华医学会老年病分会心血管病学组委员、中华医学会心血管病分会介入学组委员、天津市心血管介入质控中心主任，卫生部心血管疾病介入培训基地首届导师。

 

 

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