阿利西尤单抗对于既往无急性ACS或卒中的ASCVD患者的疗效和安全性

第92届欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）年会（以下简称“EAS年会”）于2024年5月26~29日在法国里昂召开，来自全球2000余名心血管专家共聚一堂，回顾、讨论和展望抗动脉粥样硬化领域方方面面的进展和动向。几场最新临床试验与热点报告会的内容特别精彩，囊括了血脂调控领域中近期所有主要研究，其中许多为首次披露。本系列文章将介绍大会中展示的部分研究最新结果，以便同行们了解相关进展。

 

背景和目的

 

ODYSSEY OUTCOMES研究证实了阿利西尤单抗在他汀治疗基础上相较安慰剂可以额外降低急性冠状动脉综合征（ACS）患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平达62%，降低主要心血管不良事件（MACE）风险15%[1]。而对于既往未发生ACS或卒中的患者，观察阿利西尤单抗的疗效和安全性鲜有研究。因此，本文研究者旨在探索阿利西尤单抗与安慰剂或依折麦布相比对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）合并症（但既往无ACS或卒中）患者的疗效和安全性[2]。

 

方法

 

数据来自现有多项阿利西尤单抗的3期ODYSSEY研究。研究对象包括确诊ASCVD和合并症 [糖尿病伴有外周动脉疾病（PAD）、糖尿病伴有冠状动脉疾病（CAD）或严重CAD] 且既往无ACS或卒中的成人患者。根据阿利西尤单抗剂量和所用对照药，将疗效数据分为三组进行分析，安全性终点分析分为两组。其中，第1组为阿利西尤单抗75/150 mg每2周一次（Q2W）与依折麦布进行比较；第2组和第3组为阿利西尤单抗75/150 mg Q2W或150 mg Q2W与安慰剂进行比较。主要终点为从基线到第24周LDL-C水平变化百分比以及发生不良事件的患者比例。

 

结果

 

该研究共纳入963例确诊ASCVD（但既往无ACS或卒中）患者，包括糖尿病伴PAD、糖尿病伴CAD或严重CAD，且阿利西尤单抗组和对照组的基线特征保持一致。

 

降脂疗效

 

阿利西尤单抗组患者第24周LDL-C水平变化百分比相较对照组有显著改善。相较于安慰剂对照组，75/150 mg Q2W阿利西尤单抗组在他汀治疗基础上额外降低LDL-C水平达50.0%，150 mg Q2W阿利西尤单抗组在他汀治疗基础上额外降低LDL-C水平达62.6%（如下图）。

Group 1：阿利西尤单抗75/150 mg Q2W（n=162）vs. 依折麦布（n=101）

 

Group 2：阿利西尤单抗75/150 mg Q2W（n=168）vs. 安慰剂（n=90）

 

Group 3：阿利西尤单抗150 mg Q2W（n=294）vs. 安慰剂（n=148）

 

安全性

 

第1组中，对照组和阿利西尤单抗组出现治疗引起的不良事件（TEAE）的患者比例分别为76.5%和74.7%，严重不良事件（SAE）的患者比例分别为13.7%和15.7%。第2组和第3组中，对照组和阿利西尤单抗组出现TEAE的患者比例分别为78.9%和81.4%，出现SAE的患者比例分别为19.4%和18.6%。阿利西尤单抗在整个试验期间耐受性良好。

 

结论

 

在患有ASCVD且无任何既往ACS或卒中史的患者中，阿利西尤单抗与对照组相比显著降低了LDL-C水平，且耐受性良好。

 

大咖评：刘勇教授

 

每年EAS年会在动脉粥样硬化研究甚至心血管病学领域都具有重要地位，会上分享的关于动脉粥样硬化及相关疾病的病因、治疗和预防等最新进展都会引起轰动，并影响着临床诊断和治疗指南的更新。今年是第92届EAS年会，同时也是EAS成立60周年。5月底在法国里昂举办的会议上，不仅有最新降脂药物重磅研究结果公布，还有屡获殊荣的Anitschkow讲座以及最前沿的临床研讨会。   

 

上述报道的研究主要验证了阿利西尤单抗对于既往未发生ACS或卒中等急性事件的患者的降脂疗效和安全性。PCSK9抑制剂在国内已上市多年，其疗效和安全性早已得到临床实践的充分证实。对于这篇报道，我更想谈谈其观察的研究对象，相比于ODYSSEY OUTCOMES研究的入组人群，该研究纳入的研究对象ASCVD风险相对较“低危”，但却是我们每天在门诊见到最多的一类患者。对于此类患者的管理，临床上通常是遵循指南，先评估患者ASCVD危险分层，进而对血脂异常等危险因素进行分层管理。既往研究显示，对这类患者进行综合干预，可有效预防严重心血管事件的发生。但是，临床中常常因为此类患者尚未发生急性事件，临床医生和患者本身重视度不足，使之得不到最优管理，最终导致疾病进展，造成沉重的疾病负担。事实上，无论是ACS还是冠心病等心血管疾病，其疾病发展几乎离不开动脉粥样硬化的进展。今年EAS年会的另一场研讨会上，更是有学者提出“我们应当将动脉粥样硬化视为一种疾病，并尽早进行干预，来达到阻止其进展甚至治愈的目标。”这与近期发表于JACC的一篇综述[3]不谋而合。Rikke V. Nielsen等人指出，全球有6.1亿人患心血管病，1860万人死于心血管病，主要是冠心病和卒中。约2/3心血管病的病理生理基础是动脉粥样硬化。因此，我们需要关口前移，从ASCVD晚期治疗，转变到亚临床动脉粥样硬化的早期检测上，并采用循证策略来预防临床事件的发生发展。随着精准筛查手段不断推出，强化降脂从理念走向实践，未来针对ASCVD防治，预防第一次不良事件发生将与规范的二级预防治疗同等重要。

对于尚未发生急性事件但已筛查出动脉粥样硬化斑块的患者，我们是否应当采取更严格的干预措施，使用更强效的药物来管理ASCVD危险因素，并针对动脉粥样硬化的病理机制尽早启动综合管理，这些尚需更多临床研究给出答案。

 

专家简介

刘勇 教授

 

广东省人民医院主任医师，医学博士，博士生导师，博士后导师。美国心脏病学院Fellow（FACC），香港城市大学硕士导师。擅长冠脉介入手术，专研冠心病心肾事件防治。

主持国自然3项及临床研究近10项；发表JACC CI等SCI论文被引2000+次，H-index 23。担任Medcine Advances编委（心血管专题）。国家自然基金评审专家。

获“广东医院最强科室之实力中青年医生”称号，广东省科技进步二等奖，广东省五四青年奖章。

学术任职：中国医师协会心内科医师分会青委，广东省医学会心血管病分会委员，广东省医学会循证医学分会常委，广东省医师协会心内科医师分会委员，广东省医师协会临床试验分会常委，中国高血压达标中心认证委员会委员，中国粤港澳大湾区心脏病协会理事，广东省老年保健学会冠心病分会副主任委员，中国粤港澳大湾区心脏病协会研究分会副主任委员。

 

参考文献：

1. Schwartz GG， et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018; 379(22): 2097-2107.

2. Perrone Filardi P， et al. SaaG168 - EFFICACY AND SAFETY OF ALIROCUMAB IN PATIENTS WITH ATHEROSCLEROTIC CARDIOVASCULAR DISEASE AND WITHOUT ACUTE CORONARY SYNDROME OR STROKE: DATA MINING OF PHASE 3 ODYSSEY STUDIES (ID 1565). 92nd EAS Congress， 26-29 May， 2024.

3. Nielsen RV， et al. Personalized Intervention Based on Early Detection of Atherosclerosis: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2024; 83(21): 2112-2127.