硝酸酯类药物是冠心病治疗中最古老、也是应用最广泛的药物之一。中国的四大发明之一火药就是硝酸甘油类物质。19世纪60年代，诺贝尔发明了使用硝酸甘油的方法，即炸药棒，并研发成功甘油炸药。1879年英国伦敦Westminster医院的William Murrell教授首次将硝酸甘油应用于缓解心绞痛发作，至今已有一百多年的历史。从最初不同的化学结构、不同的给药途径，到目前新制剂的研发，硝酸酯类药物经历了无数次的历史考验。尤其是近20年来，硝酸酯类药物临床用药指征不断扩展，对其作用机制研究不断深入，其临床应用有了迅速的进展和突破，现已广泛应用于临床多种心血管疾病的治疗。然而，长期应用硝酸酯类药物所带来的耐药性问题仍然未能得到很好的解决，同时其长期治疗对患者远期存活率的影响仍困惑着临床医生。硝酸酯类药物长期应用的安全有效性已成为临床上一个非常重要的课题。

当前对硝酸酯类药物作用靶点的认识

    硝酸酯类药物均可通过一氧化氮（NO）而产生作用。NO是血管内皮释放的一种最重要的生物活性物质，NO从内皮释放后，迅速在细胞外液中弥散，并于血管平滑肌上的受体结合，NO通过激活鸟甘酸环化酶，使环磷酸  鸟苷（cGMP）含量增加，从而使细胞肌质网对细胞内的Ca2+摄取增多，并抑制细胞内的Ca2+自钙库释放和细胞外Ca2+内流，进一步使细胞内游离Ca2+减少，从而导致血管平滑肌舒张以及细胞合成、分泌增殖等受到抑制。血管细胞内NO介导cGMP的生成增加，可抑制凝血酶等从而诱导内皮素生成；血小板内NO介导cGMP的生成增加可抑制血小板粘附、聚集和激活，并促进聚集的血小板解聚。硝酸酯类药物进入体内后通过脱氨作用形成亚硝酸硫醇，在血管平滑肌与细胞内的巯基相结合，产生NO，从而激活细胞cGMP依赖性蛋白激酶，使血管平滑肌细胞内cGMP的生成增加，进而发挥相应的生物活性（图1）。 

    硝酸酯类药物的药理作用主要有以下几个方面：小剂量应用可扩张静脉系统，减少静脉回流，降低左室舒张末压，减轻心脏前负荷，降低心肌耗氧量；中等剂量应用可扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧枝循环，从而增加心肌供氧；大剂量应用可扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷。硝酸酯类药物还可通过促进合成内皮舒张因子（EDRF）、前列环素（PGI2）、抑制血栓素A2(TXA2)从而起到抗血小板作用；当冠状动脉狭窄>90%时，还能通过扩张侧枝血管使缺血区血流增加，有利于心内膜下供血；另外还能抑制血管平滑肌增殖，延缓心室肥厚及心室腔扩张，并改善心室重构。

推荐的临床用药指征

    目前常用的硝酸酯类药物有硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯。其给药途径多种多样，可舌下含化、口服或静脉滴注。其临床用药指征主要有以下三种情况：⑴各种不同特点的心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性及陈旧性心肌梗死：其机制主要为改善心肌供血、减轻心脏前负荷、降低肺循环及外周血管阻力、缩小梗死范围及减少心绞痛发作；⑵充血性心力衰竭：主要机制是扩张血管，降低前后负荷，减轻肺淤血，大剂量时可降低动脉阻力，增加心排血量；⑶各种高血压（急症高血压、手术期高血压、老年收缩期高血压）：其机制为解除小动脉痉挛，降低高血压，改善靶器官供血。

存在的问题与困惑

    毫无疑问，硝酸酯类药物可从减少心肌氧耗、增加心肌供氧、增加侧枝循环血流量、改善内皮功能不全等不同环节来改善心肌缺血、增加心肌灌注。有人认为硝酸酯类药物除上述作用外，还能降低死亡率和主要心血管事件的发生率，进而改善预后；但是也有人认为硝酸酯类药物的这些作用并无确凿的循证医学证据，长期应用仅仅能缓解症状，并不能改善预后，且长期应用的耐药性问题并未得到很好的解决。

改善预后还是仅仅缓解症状？

    ACC/AHA指南早就明确了硝酸酯类药物抗缺血及缓解心绞痛症状的作用。对于慢性稳定性心绞痛患者建议使用短效硝酸酯类药物缓解急性期症状和某些情况下的预防用药；使用长效硝酸酯类药物减低心绞痛发作的频率和程度，并可能增加运动耐量（Ib类证据）。当不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用长效硝酸酯类（Ib类证据）或联合使用长效硝酸酯类（Ic类证据）治疗。一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究对比了31例稳定性劳力型心绞痛日本患者应用5-单硝酸异山梨酯的有效性与安全性，结果显示5-单硝酸异山梨酯可改善运动耐量，且耐受性好，不增加副作用。

    对于不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者可以舌下含服或口喷硝酸甘油后静脉滴注，以迅速缓解缺血及相关症状(Ic类证据)。此类患者使用硝酸酯类药物是基于病理生理学和广泛、非对照的临床观察结果，并没有随机、安慰剂对照的试验来证实其有减轻症状或减少心脏事件的作用。尽管如此，硝酸酯类药物仍是控制UA/NSTEMI心肌缺血的重要药物。
对于ST段抬高心肌梗死（STEMI）的治疗指南建议在急诊室发作缺血性心绞痛症状的患者应舌下含服硝酸甘油，且可采用静脉滴注硝酸甘油来缓解当前的胸痛、控制高血压或治疗肺淤血（Ic类证据）。住院后，于发病后最初48小时内使用静脉滴注硝酸甘油来治疗持续性缺血、充血性心力衰竭或高血压，有关是否使用静脉滴注硝酸甘油以及使用多大剂量的决策，不应妨碍其他公认能降低死亡率的干预措施如β受体阻滞剂或ACE抑制剂的治疗（Ib类证据）。如果其使用不妨碍β受体阻滞剂或ACE抑制剂的治疗，则在STEMI后最初48小时后继续使用硝酸酯类药物对治疗复发性心绞痛或持续性充血性心力衰竭有好处（Ib类证据）。

    有7项随机、安慰剂对照研究认为急性心肌梗死患者给予静脉硝酸酯治疗是安全的，可以改善血流动力学效应，明显降低死亡率（最小8.5%，最大28%，P<0.01）。对其早期和晚期死亡率进行分析，结果显示死亡率下降幅度在心肌梗死后最初7天内最大，7天后虽仍有下降趋势但无显著差异。说明硝酸酯类药物起作用主要在心肌梗死早期阶段，但其也可能有某些晚期益处。另外几项有关口服硝酸酯类药物的随机、对照研究显示心肌梗死后数周硝酸酯类药物治疗组与安慰剂对照组相比，总体死亡率无显著差异（11.8%vs.13.3%，P=NS）。对静滴和口服硝酸酯类药物的临床试验进行综合分析，结果显示死亡率可下降32%（P<0.01）。另外还有部分研究显示硝酸酯类药物能减少心肌梗死范围，降低梗死延展，并改善局部及整体左心室功能。然而有关硝酸酯类药物能否改善心肌梗死后存活率的临床研究则认为，心肌梗死后患者长期应用硝酸酯类药物并不能得出硝酸酯类能改善预后的结论。其中ISIS-4研究入选了58 050例患者，未能证明5- 单硝异山梨酯对急性心肌梗死预后有影响，同样入选了19 394例急性心肌梗死患者的GISSI-3研究亦未能证明硝酸甘油对预后有影响。这两个试验结果公布之后，临床曾一度产生混乱，认为硝酸酯类药物可能并非十分理想的药物。最近针对这些问题的分析，可以帮助我们了解一些问题：（1）ISIS-4和GISSI-3试验为非双盲研究，可能对比较结果有所影响；(2)有缺血症状的患者不可能对其做长期安慰剂的对照研究；(3)长期预后的临床试验中会存在硝酸酯类药物的耐药性问题。因此，ISIS-4和GISSI-3研究并不能对硝酸酯类药物对长期预后的影响做出正确评判。

    对于成人慢性心力衰竭治疗建议为硝酸酯类药物和β受体阻滞剂（与利尿剂联合使用）可用于治疗合并心绞痛的心力衰竭患者（Ib类证据）。硝酸酯类药物治疗心力衰竭可缓解心肌缺血症状，改善血流动力学变化，提高运动耐量。只有几个很小的、安慰剂对照研究比较了硝酸酯类药物治疗心力衰竭的作用。所有研究均显示治疗后3～4个月运动耐量明显提高，但由于入选患者人数太少，且失访率高，并未得出对死亡率有影响的结论。不过V-HEFT研究显示硝酸异山梨酯与肼苯哒嗪合用与安慰剂相比较，使心力衰竭患者2年总体死亡率降低34%。

    Liau PF等还观察了硝酸酯类药物对冠状动脉侧枝循环的影响。该研究对冠状动脉单支病变患者进行冠状动脉内滴注麦角新胺，冠状动脉造影可观察到侧枝血管血流量减少，患者出现心绞痛及心电图ST改变。冠状动脉内滴注二硝酸异山梨酯以后，侧枝血管即出现扩张且患者心绞痛症状及心电图ST改变消失。其机制考虑与改善侧枝血管内皮功能有关。另有研究证实在冠状动脉完全闭塞的狗的模型中，硝酸异山梨酯可改善侧枝循环已建立的缺血区的心室壁运动，而对侧枝循环尚未建立的缺血区无改善。硝酸异山梨酯能改善侧枝循环已建立的患者的运动耐量，而对无侧枝循环的患者改善不明显。硝酸异山梨酯还对具有血管平滑肌细胞的侧枝循环血管具有直接扩张作用。

    简而言之，应用硝酸酯类药物能缓解心肌缺血症状，对于急性冠状动脉综合征患者，虽然已有少量数据证实能减少心肌梗死范围、降低心血管死亡率，也能延缓心肌梗死后心力衰竭的出现和进展，但亦有相反报道，究竟事实如何尚需大规模的临床随机、对照研究来证实。

耐药现象的解读与应对策略

    所谓耐药性是指连续应用硝酸酯类药物48~72小时后，其抗心肌缺血及扩血管作用的强度减弱或消失。临床表现为长期相同剂量给药，治疗效果下降或为达到相同的治疗效果，必须加大药物剂量。硝酸酯类药物耐药性产生迅速，停药后可快速逆转。有真性血管耐药和假性血管耐药之分。所谓真