专　家：Antonio M. Gotto， Jr.， M.D.， D.Phil.， F.A.C.C.
采访者：Adolph M. Hutter， Jr.， M.D.， M.A.C.C.

摘要

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能大量减少冠心病相关性的患病率和病死率，这一点为大家所公认。观察到的事件减少的幅度和LDL-C减少的程度成函数相关，LDL-C每降低40 mg/dl(1.0 mmol/L)，对应主要的心血管事件减少约24%。然而在早期的他汀研究中，在治疗组仍然有很大的残留风险。

在试图减少这种残留风险的努力中，研究者评估了强化降LDL治疗，并且报告了甚至可将风险降至更低，因此催生了更新的指南，这个指南拓宽了高危患者降LDL的范围和强度。结果，今天推荐最高危的患者其目标LDL为＜70 mg/dl，这些患者包括有确定的冠心病加上另外的高危特征，例如糖尿病、多种心血管风险、多种危险因素相关的代谢综合征，或者严重的或控制较差的危险因素，特别是持续的吸烟。对于中危需一级预防的患者（2个或者更多的危险因素和10%~20%的10年冠心病风险），指南推荐LDL的目标＜100 mg/dl。

达到这些目标将可能需要大剂量或者联合使用他汀治疗。例如对于冠心病患者而言，将LDL降至更低可减少11%~22%的心血管事件风险，特别是大剂量的阿托伐他汀（80 mg）或辛伐他汀（80 mg）与中等剂量的普伐他汀（40 mg）、辛伐他汀（20 mg）、阿托伐他汀（10 mg）相比效果更佳。

强化降脂的安全性

在2007年，Michael H. Davidson和Jennifer G. Robinson为《美国心脏病学杂志》（JACC）写了一个强化降脂治疗安全性的讨论论文。长期随访资料显示严重的肌肉(<0.6%)和肝脏(<1.3%)的不良反应发生率低，在随机试验中，包括持续的肝脏转氨酶升高发生率更高的80 mg阿托伐他汀以及肌病和横纹肌溶解发生率更高的80 mg辛伐他汀。

在超过70 000例受试者的一项荟萃分析中，涉及18个一级预防和二级预防的安慰剂对照试验，用他汀治疗造成任何不良反应所需要的病例数字是197，与之相比较需要治疗来阻止一个心血管事件的病例数是27。换言之，治疗1000个患者将防止37个心血管事件并引起5个各种形式的不良反应事件。严重事件非常少见。

虽然发生严重的肌病风险小，Dr. Davidson在出席2007 ACC年会时指出高剂量他汀治疗的患者更可能被汇报终止治疗。这来自768 184个受试者的一个大型国家药学数据库。他汀治疗中断率在3个月内为27.87%，6个月内41.37%，12个月内58.73%。然而，他补充到，令人鼓舞的是仅仅19%的中断是因为不良反应，肌痛和无力占到这些不良反应相关终止的一半。（编者注：美国国家血脂联合他汀安全组对于处理治疗相关的肌肉症状已有推荐，见表1。）

至于降低其他LDL、非高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯治疗加到高剂量的他汀单一治疗的长期完全性，  Davidson 和 Robinson一致认为这尚未被很好地阐述。当与高剂量的他汀联合应用时依折麦步和考来维仑一般不增加肌病的风险，然而肝酶升高发生率轻度增高。虽然烟酸或者非洛贝特与中等剂量他汀联用应该是安全的，但两个药物中的任何一个和高剂量他汀联合使用的安全性还有待进一步确定。为了改善患者的结局，他们建议临床医生注意一些有特殊特征的患者，这些特征增加了高剂量或者联合使用他汀的风险，比如增龄、性别、体重指数以及降低的肾小球滤过率。这些或者其他特点增加了肌肉或者肝的他汀毒性。

因为年龄增加风险，高胆固醇的老年患者应该怎么治疗？Deedwania等最近公布了SAGE研究（老年人评估目标研究）的结果，该研究比较了强化（80 mg阿托伐他汀）对中等强度（40 mg普伐他汀）降脂，受试者包括893例男性和女性冠心病患者，年龄为65~85岁。虽然与基线水平比较，两组总的缺血持续时间明显减少，但是强化降脂策略在对此特定终点的影响不优于中等强度降脂。强化治疗组可减少冠状动脉事件，但此趋势无显著意义，而事后分析发现强化降脂组在全因死亡率方面有显著减少（77%的风险降低，P=0.001）。

尽管关于怎么解释SAGE的结果仍有疑问，Antonio M. Gotto在一篇同期述评中写到，根据总体知识，该研究确定了应考虑在更高危的高龄患者中利用他汀调整血脂。

最后，因为一些研究表明非常低的LDL水平与增加的癌症风险相关，Alsheikh-Ali和同事从23个试验中汇总资料，纳入超过300 000例他汀治疗的患者数据，比较升高的肝酶、横纹肌溶解以及伴随的癌症发生率。LDL降低的绝对值、LDL降低的百分比以及LDL达到的水平和升高的肝酶水平或者横纹肌溶解的发展都是不相关的。另一方面，高剂量的他汀和升高的肝酶有联系（图1）。达到的LDL水平和新发的癌症也有显著联系。两篇附随的综述指出，明显增加的癌症发生风险应该被认为是假设发生的而非结论性的，因为并无特定类型的癌症发病增加，并且大多数研究的持续时间相对较短。

ENHANCE研究结果

在2008 ACC会议上Kastelein等报告了ENHANCE（依折麦布和辛伐他汀在高胆固醇血症中加强动脉硬化退化）试验的结果。在家族性高胆固醇血症的患者中，他们探索了用依折麦布增加降低LDL胆固醇治疗是否受益，除了使用辛伐他汀达到目标以外。尽管与单独使用辛伐他汀比较有27%的LDL的额外降低，联合治疗在主要终点未导致明显的差异，主要终点即24个月后颈动脉内膜-中层厚度（CIMT）的平均变化（图2）。在关于颈动脉和股动脉内膜-中层厚度及次要终点方面也无任何差异。在心血管病死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及需要血管重建的发生率方面也无差异，虽然该研究达不到能研究临床结果的程度。

这个发现吸引了相当广的媒体的关注，依折麦布已被广泛使用，仅仅2006年，在美国就有确切的3.4千万例处方（所有的降脂处方中占15.2%）。尽管实际上美国降血脂指南无论是一级还是二级预防均未推荐依折麦布作为第一选择，但是市场已渗透达到了这个水平。

一项ACC声明指出，ENHANCE研究结果强调了我们需要坚持目前ACC/AHA的指南，该指南推荐使用他汀到可以耐受的最大剂量或者达到冠心病患者一线治疗的目标。

两篇发表于《新英格兰医学杂志》的伴随述评之一的作者指出，由于ENHANCE试验结果是基于内膜-中层厚度的测量替代临床终点，这些数据不能直接阐述用依折麦布降低LDL胆固醇是否临床受益的问题。目前正在进行的试验如IMPROVE-IT试验的结果，至少要到2011年才会得出，人们期望它不仅可帮助确定依折麦布在高胆固醇血脂治疗中的角色，而且提供降低LDL胆固醇的生物学机制，并且用CIMT作为冠状动脉事件的一个代理预测因子。

在第二篇述评中，Brown和Taylor表示，在这个时候深思的临床医生可能会选择采用下面合理的谨慎策略，这个策略类似ACC在2008年1月15日发表的声明：首先，达到LDL和HDL胆固醇（或者HDL占总的胆固醇的比率）目标水平，使用他汀加上临床证明有益的药物，当需要增加其他他汀联合药物时（例如烟酸、非诺贝特，以及胆汁酸多加螯合剂），以可以耐受为标准；第二，在患者中使用依折麦布，他们尽管接受上面提到的治疗，但是没有达到个人靶目标；第三，等待即将澄清疑问的研究。